Magnetic Resonance Imaging: een venster op antracycline-toxiciteit

Dit is een pilotstudie met een beschrijvend onderzoeksontwerp.

Door antracycline geïnduceerde cardiotoxiciteit met late aanvang, gedefinieerd in termen van abnormale bevindingen op echocardiografie, is gemeld bij 57% van de overlevenden van kinderkanker. Seriële monitoring van de hartfunctie door middel van echocardiografie detecteert cardiale toxiciteit alleen als veel van de cardiomyocyten al beschadigd zijn. Gezien het gebrek aan bewijs om de betrouwbaarheid van serummarkers van cardiotoxiciteit te ondersteunen, raden velen aan de dosis anthracyclines alleen aan te passen als er objectief bewijs is van myocardiale disfunctie door echocardiografie. Deze aanpak zou verantwoordelijk kunnen zijn voor de toenemende frequentie van gedilateerde cardiomyopathie die 10-15 jaar na de behandeling optreedt. Niet-invasieve beeldvormingsmethoden zijn dus van cruciaal belang om cardiotoxische veranderingen nauwkeuriger te detecteren bij kinderen die anthracyclines krijgen. CMRI is de gouden standaard geworden voor de beoordeling en kwantificering van ventriculaire volumes, myocardmassa en globale en regionale wandfunctie. CMRI maakt ook morfologische analyse van het myocardium mogelijk, evenals detectie en karakterisering van pathologisch myocardium. In deze studie stelt de onderzoeker daarom voor om seriële MRI-parameters te gebruiken in combinatie met een reeks serologische markers, verkregen met tussenpozen die worden bepaald door de cumulatieve dosis anthracycline, om veranderingen in de systolische functie tijdens chemotherapie en een jaar na het einde van de chemotherapie te volgen. De onderzoeker zal een combinatie van een serum cardiale biomarker van ontsteking (CRP), myocytbeschadiging (Troponin, Caspases), hartfalen (BNP) en extracellulaire matrixremodellering (PICP, CITP, Bone Alkaline Phosphatase, MMP's, TIMP's) gebruiken. De onderzoeker zal deze bevindingen vervolgens correleren met CMRI-parameters van myocytendisfunctie. De resultaten zullen worden vergeleken met standaard echocardiografie. De onderzoeker voorspelde dat CMRI een betere indicator is van vroege anthracycline-cardiotoxiciteit bij kinderen met solide tumoren en hematologische maligniteiten.

Patiënten van 9 jaar of ouder bij wie onlangs een maligniteit is vastgesteld en die naar verwachting hoge doses anthracyclines zullen krijgen als onderdeel van hun chemotherapie (zoals maar niet beperkt tot solide tumoren, acute lymfatische leukemie met hoog risico, acute myeloïde leukemie, en lymfomen) worden uitgenodigd om aan het onderzoek deel te nemen.

Specifiek doel 1: CMRI gebruiken om occulte asymptomatische cardiotoxiciteit in de loop van de tijd en in relatie tot de cumulatieve dosis te detecteren bij pediatrische kankerpatiënten die worden behandeld met anthracyclines.

Specifiek doel 2: Het serologische biomarkerprofiel kwantificeren voor verschillende functionele routes, waaronder de inflammatoire cascade, MMP/TIMP-remodelleringsroutes, signalering, cellevensvatbaarheid en groeidomeinen in de loop van de tijd en in relatie tot de cumulatieve dosis bij pediatrische kankerpatiënten die met anthracyclines worden behandeld.

Specifiek doel 3: Veranderingen in de loop van de tijd, gedetecteerd door CMRI en serologische markers van cardiale toxiciteit, vergelijken met echocardiografische indices van systolische en diastolische functie en hun vermogen bepalen, alleen of in combinatie, om de afwezigheid van linkerventrikeldisfunctie te voorspellen, gedefinieerd als verandering in ejectiefractie na één jaar na chemotherapie.

Deze doelstellingen zullen de hypothese testen dat CMR-beeldvorming en serologische biomarkers van ontsteking, apoptose en progressieve extracellulaire matrixremodellering vooraf zullen gaan aan echocardiografische indices van systolische en diastolische functie bij kinderen die hoge doses anthracyclines krijgen als onderdeel van hun chemotherapieprotocol.

Studie uitkomstmaten

Myocardiaal oedeem in de acute fase gemeten aan de hand van de volgende parameters:

• Verhoogde myocardiale massa.
• Focale gebieden met T2-gewogen spin-echobeeldvorming met hoge signaalintensiteit en myocardiale vertraagde versterking. Aanzienlijke verbetering wordt gedefinieerd als toename van de signaalintensiteit met meer dan twee standaarddeviaties boven de gemiddelde waarde van normaal myocardium op afstand.
• Verhoogde T2-relaxatietijd van het myocardium in het myocardium in vergelijking met de basislijn zoals gemeten met de T2-mappingtechniek
• Veranderingen in de T1-relaxatietijd van het myocard in het myocard vóór en na het contrast vergeleken met de basislijn zoals gemeten met de T1-mappingtechniek (Modified Look-Locker inversion recovery (MOLLI). Myocard T1 (msc).
• Vermindering van myocardiale belasting en belastingsnelheid in vergelijking met basislijnberekeningen: linkerventrikelomtreksbelasting middenwand (ECC), maximale longitudinale linkerventrikelbelasting (ELL).
• Afname van myocard T2* indicatief voor de aanwezigheid van ijzer in het myocardium (reflecterend anthracycline-Fe-complexen) (ms).
• De volgende markers werden gemeten: Matrix/fibroseroute:

Plasmaspiegels van MMP's (alle oplosbare MMP-typen) en TIMP's (alle 4 TIMP's); Ontstekingsdomein: cytokines (TNFα, interleukinen, interferon-gamma (IFNG), TGF β2, TGF βII)), cytokinereceptoren (sTNF RI, sTNF RII, sSt2, sgp130, siL1-RII/sCD121b, siL-2Rα/CD25, siL- 4R, siL-6R, Endoglin); Signaalroute: groeifactoren (GDP-15, GCSF, VEGF, sVEGFR2 TGFβ1, IGF-1;). Veranderingen in de regionale myocardfunctie en verhoging van serologische markers kunnen het vrij zijn van linkerventrikeldisfunctie, gedefinieerd als ejectiefractie ≥55% na 1 jaar, voorspellen.

De volgende tests en procedures zullen voor deze studie worden uitgevoerd:

1. CMRI-testen
2. Bloedtesten
3. Echocardiogrammen

Deze hierboven genoemde tests zullen worden uitgevoerd:

1. Voor of bij de cum dosis antracyclines = 60 mg/m2

2. Cumulatieve doses antracycline:

   • 125-175 mg/m2
   • 200-250 mg/m2
   • 275-325 mg/m2
   • Na maximale behandeling met antracycline
   • Een jaar na voltooiing van de maximale behandeling met anthracycline

De bloedonderzoeken die gedaan worden zijn:

Matrix/fibroseroute: plasmaspiegels van MMP's (alle oplosbare MMP-typen) en TIMP's (alle 4 TIMP's); Ontstekingsdomein: cytokines (TNFα, interleukinen, interferon-gamma (IFNG), TGF β2, TGF βII)), cytokinereceptoren (sTNF RI, sTNF RII, sSt2, sgp130, siL1-RII/sCD121b, siL-2Rα/CD25, siL- 4R, siL-6R, Endoglin); Signaalroute: groeifactoren (GDP-15, GCSF, VEGF, sVEGFR2 TGFβ1, IGF-1;