Imagem por ressonância magnética: uma janela para a toxicidade da antraciclina

Trata-se de um estudo piloto com desenho de estudo descritivo.

A cardiotoxicidade de início tardio induzida por antraciclina, definida em termos de achados anormais na ecocardiografia, foi relatada em 57% dos sobreviventes de câncer infantil. O monitoramento seriado da função cardíaca por meio de ecocardiografia detecta toxicidade cardíaca apenas quando muitos dos cardiomiócitos já foram danificados. Dada a falta de evidências para apoiar a confiabilidade dos marcadores séricos de cardiotoxicidade, muitos recomendam modificar a dose de antraciclinas apenas quando há evidência objetiva de disfunção miocárdica por ecocardiografia. Esta abordagem pode ser responsável pelo aumento da frequência de cardiomiopatia dilatada ocorrendo 10-15 anos após o tratamento. Métodos de imagem não invasivos são, portanto, extremamente necessários para detectar com mais precisão alterações cardiotóxicas em crianças recebendo antraciclinas. A RMC tornou-se o padrão ouro para avaliação e quantificação dos volumes ventriculares, massa miocárdica e função global e regional da parede. A RMC também permite a análise morfológica do miocárdio, bem como a detecção e caracterização do miocárdio patológico. Neste estudo, o investigador propõe, portanto, usar parâmetros seriados de ressonância magnética em conjunto com uma bateria de marcadores sorológicos, obtidos em intervalos determinados pela dose cumulativa de antraciclina, para monitorar alterações na função sistólica durante a quimioterapia e um ano após o término da quimioterapia. O investigador usará uma combinação de um biomarcador cardíaco sérico de inflamação (PCR), lesão de miócitos (troponina, caspases), insuficiência cardíaca (BNP) e remodelação da matriz extracelular (PICP, CITP, Fosfatase Alcalina Óssea, MMPs, TIMPs). O investigador então correlacionará esses achados com os parâmetros de disfunção miocitária da RMC. Os resultados serão comparados com a ecocardiografia padrão. O investigador prediz que a RMC é um melhor indicador de cardiotoxicidade precoce da antraciclina em crianças com tumores sólidos e malignidades hematológicas.

Pacientes com 9 anos de idade ou mais, recém-diagnosticados com uma malignidade que provavelmente receberá altas doses de antraciclinas como parte de sua quimioterapia (como, entre outros, tumores sólidos, leucemia linfocítica aguda de alto risco, leucemia mielóide aguda, e linfomas) serão convidados a participar do estudo.

Objetivo Específico 1: Usar a RMC para detectar cardiotoxicidade assintomática oculta ao longo do tempo e em relação à dose cumulativa em pacientes oncológicos pediátricos tratados com antraciclinas.

Objetivo Específico 2: Quantificar o perfil de biomarcadores sorológicos para várias vias funcionais, incluindo a cascata inflamatória, vias de remodelação de MMP/TIMP, sinalização, viabilidade celular e domínios de crescimento ao longo do tempo e em relação à dose cumulativa em pacientes pediátricos com câncer tratados com antraciclinas.

Objetivo Específico 3: Comparar as mudanças ao longo do tempo detectadas por RMC e marcadores sorológicos de toxicidade cardíaca com índices ecocardiográficos de função sistólica e diastólica e determinar sua capacidade isoladamente ou em combinação de prever ausência de disfunção ventricular esquerda definida como alteração na fração de ejeção em um ano pós quimioterapia.

Esses objetivos testarão a hipótese de que a imagem de RMC e os biomarcadores sorológicos de inflamação, apoptose e remodelamento progressivo da matriz extracelular precederão os índices ecocardiográficos de função sistólica e diastólica em crianças recebendo altas doses de antraciclinas como parte de seu protocolo de quimioterapia.

Medidas de resultado do estudo

Edema miocárdico na fase aguda medido pelos seguintes parâmetros:

• Aumento da massa miocárdica.
• Áreas focais de imagem spin eco ponderada em T2 de alta intensidade de sinal e realce tardio miocárdico. O realce significativo será definido como aumentos de intensidade de sinal de mais de dois desvios padrão acima do valor médio do miocárdio normal remoto.
• Aumento do tempo de relaxamento miocárdico T2 no miocárdio em comparação com a linha de base, conforme medido pela técnica de mapeamento T2
• Alterações no tempo de relaxamento T1 do miocárdio no miocárdio pré e pós-contraste em comparação com a linha de base, conforme medido pela técnica de mapeamento T1 (recuperação de inversão Look-Locker modificada (MOLLI). Miocárdio T1 (msc).
• Diminuição da tensão miocárdica e da taxa de tensão em comparação com os cálculos da linha de base: tensão circunferencial ventricular esquerda (ECC) da parede média, tensão longitudinal máxima do ventrículo esquerdo (ELL).
• Diminuição do T2* miocárdico indicativo da presença de Ferro no miocárdio (refletindo complexos antraciclina-Fe)(ms).
• Os seguintes marcadores foram medidos: Caminho da matriz/fibrose:

Níveis plasmáticos de MMPs (todos os tipos de MMP solúveis) e TIMPs (todos os 4 TIMPs); Domínio inflamatório: citocinas (TNFα, interleucinas, interferon gama (IFNG), TGF β2, TGF βII)),receptores de citocinas (sTNF RI, sTNF RII, sSt2, sgp130, siL1-RII/sCD121b, siL-2Rα/CD25, siL- 4R, siL-6R, Endoglina); Via de sinalização: fatores de crescimento (GDP-15, GCSF, VEGF, sVEGFR2 TGFβ1, IGF-1;). Alterações na função miocárdica regional e elevação de marcadores sorológicos podem predizer ausência de disfunção ventricular esquerda definida como fração de ejeção ≥55% em 1 ano.

Os seguintes testes e procedimentos serão feitos para este estudo:

1. testes de ressonância magnética
2. Exames de sangue
3. Ecocardiogramas

Esses testes mencionados acima serão feitos:

1. Antes ou antes da dose combinada de antraciclinas = 60 mg/m2

2. Doses cumulativas de antraciclina:

   • 125-175 mg/m2
   • 200-250 mg/m2
   • 275-325 mg/m2
   • Após tratamento máximo com antraciclina
   • Um ano após a conclusão da terapia máxima com antraciclina

Os exames de sangue que estão sendo feitos são:

Via da matriz/fibrose: níveis plasmáticos de MMPs (todos os tipos de MMP solúveis) e TIMPs (todos os 4 TIMPs); Domínio inflamatório: citocinas (TNFα, interleucinas, interferon gama (IFNG), TGF β2, TGF βII)), receptores de citocinas (sTNF RI, sTNF RII, sSt2, sgp130, siL1-RII/sCD121b, siL-2Rα/CD25, siL- 4R, siL-6R, Endoglina); Via de sinalização: fatores de crescimento (GDP-15, GCSF, VEGF, sVEGFR2 TGFβ1, IGF-1;