Imágenes por resonancia magnética: una ventana a la toxicidad de las antraciclinas

Se trata de un estudio piloto con un diseño de estudio descriptivo.

Se ha informado que la cardiotoxicidad de inicio tardío inducida por antraciclinas, definida en términos de hallazgos anormales en la ecocardiografía, ocurre en el 57 % de los sobrevivientes de cáncer infantil. La monitorización seriada de la función cardíaca por medio de ecocardiografía detecta toxicidad cardíaca solo cuando muchos de los cardiomiocitos ya han sido dañados. Dada la falta de evidencia para respaldar la confiabilidad de los marcadores séricos de cardiotoxicidad, muchos recomiendan modificar la dosis de antraciclinas solo cuando existe evidencia objetiva de disfunción miocárdica por ecocardiografía. Este enfoque podría ser responsable de la creciente frecuencia de miocardiopatía dilatada que ocurre 10 a 15 años después del tratamiento. Por lo tanto, se necesitan de manera crítica métodos de imagen no invasivos para detectar con mayor precisión los cambios cardiotóxicos en los niños que reciben antraciclinas. La RMMC se ha convertido en el estándar de oro para la evaluación y cuantificación de los volúmenes ventriculares, la masa miocárdica y la función de la pared global y regional. La CMRI también permite el análisis morfológico del miocardio, así como la detección y caracterización del miocardio patológico. Por lo tanto, en este estudio, el investigador propone utilizar parámetros de resonancia magnética en serie junto con una batería de marcadores serológicos, obtenidos a intervalos determinados por la dosis acumulada de antraciclina, para controlar los cambios en la función sistólica durante la quimioterapia y un año después de finalizar la quimioterapia. El investigador utilizará una combinación de un biomarcador cardíaco sérico de inflamación (PCR), lesión de miocitos (troponina, caspasas), insuficiencia cardíaca (BNP) y remodelación de la matriz extracelular (PICP, CITP, fosfatasa alcalina ósea, MMP, TIMP). Luego, el investigador correlacionará estos hallazgos con los parámetros CMRI de disfunción de los miocitos. Los resultados se compararán con la ecocardiografía estándar. El investigador predice que la RMRC es un mejor indicador de la cardiotoxicidad temprana por antraciclinas en niños con tumores sólidos y neoplasias hematológicas.

Pacientes de 9 años de edad o más, recientemente diagnosticados con una neoplasia maligna que se espera que reciban dosis altas de antraciclinas como parte de su quimioterapia (tales como, entre otros, tumores sólidos, leucemia linfocítica aguda de alto riesgo, leucemia mielógena aguda, y linfomas) serán invitados a participar en el estudio.

Objetivo específico 1: utilizar RMRC para detectar cardiotoxicidad asintomática oculta a lo largo del tiempo y en relación con la dosis acumulada en pacientes pediátricos con cáncer tratados con antraciclinas.

Objetivo específico 2: Cuantificar el perfil de biomarcadores serológicos para varias vías funcionales, incluida la cascada inflamatoria, las vías de remodelación de MMP/TIMP, la señalización, la viabilidad celular y los dominios de crecimiento a lo largo del tiempo y en relación con la dosis acumulada entre los pacientes pediátricos con cáncer tratados con antraciclinas.

Objetivo específico 3: comparar los cambios a lo largo del tiempo detectados por RMRC y los marcadores serológicos de toxicidad cardíaca con los índices ecocardiográficos de función sistólica y diastólica y determinar su capacidad, solos o en combinación, para predecir la ausencia de disfunción ventricular izquierda definida como cambio en la fracción de eyección al año post quimioterapia.

Estos objetivos probarán la hipótesis de que las imágenes de CMR y los biomarcadores serológicos de inflamación, apoptosis y remodelación progresiva de la matriz extracelular precederán a los índices ecocardiográficos de función sistólica y diastólica entre los niños que reciben altas dosis de antraciclinas como parte de su protocolo de quimioterapia.

Medidas de resultado del estudio

Edema miocárdico en la fase aguda medido por los siguientes parámetros:

• Aumento de la masa miocárdica.
• Áreas focales de imágenes de eco de espín potenciadas en T2 de alta intensidad de señal y realce retardado del miocardio. La mejora significativa se definirá como aumentos de la intensidad de la señal de más de dos desviaciones estándar por encima del valor medio del miocardio normal remoto.
• Aumento del tiempo de relajación miocárdica T2 en el miocardio en comparación con el valor inicial medido mediante la técnica de mapeo T2
• Cambios en el tiempo de relajación miocárdica T1 en el miocardio antes y después del contraste en comparación con el valor inicial medidos mediante la técnica de mapeo T1 (recuperación de inversión Look-Locker modificada (MOLLI). T1 miocárdico (msc).
• Disminución de la tensión miocárdica y la tasa de tensión en comparación con los cálculos iniciales: tensión circunferencial ventricular izquierda (ECC) de la pared media, tensión ventricular izquierda longitudinal máxima (ELL).
• Disminución del T2* miocárdico indicativo de presencia de hierro en el miocardio (reflejando complejos de antraciclina-Fe)(ms).
• Se midieron los siguientes marcadores: Vía Matrix/Fibrosis:

Niveles plasmáticos de MMP (todos los tipos de MMP solubles) y TIMP (los 4 TIMP); Dominio inflamatorio: citoquinas (TNFα, interleucinas, interferón gamma (IFNG), TGF β2, TGF βII)), receptores de citoquinas (sTNF RI, sTNF RII, sSt2, sgp130, siL1-RII/sCD121b, siL-2Rα/CD25, siL- 4R, siL-6R, Endoglina); Vía de señalización: factores de crecimiento (GDP-15, GCSF, VEGF, sVEGFR2 TGFβ1, IGF-1;). Los cambios en la función miocárdica regional y la elevación de los marcadores serológicos pueden predecir la ausencia de disfunción ventricular izquierda definida como fracción de eyección ≥55 % a 1 año.

Para este estudio se realizarán las siguientes pruebas y procedimientos:

1. Pruebas de IRMC
2. Análisis de sangre
3. Ecocardiogramas

Estas pruebas mencionadas anteriormente se realizarán:

1. Antes o antes de la dosis acumulada de antraciclinas = 60 mg/m2

2. Dosis acumuladas de antraciclinas:

   • 125-175mg/m2
   • 200-250mg/m2
   • 275-325mg/m2
   • Después del tratamiento máximo con antraciclinas
   • Un año después de completar el tratamiento máximo con antraciclinas

Los análisis de sangre que se realizan son:

Vía de matriz/fibrosis: niveles plasmáticos de MMP (todos los tipos de MMP solubles) y TIMP (los 4 TIMP); Dominio inflamatorio: citoquinas (TNFα, interleucinas, interferón gamma (IFNG), TGF β2, TGF βII)), receptores de citoquinas (sTNF RI, sTNF RII, sSt2, sgp130, siL1-RII/sCD121b, siL-2Rα/CD25, siL- 4R, siL-6R, Endoglina); Vía de señalización: factores de crecimiento (GDP-15, GCSF, VEGF, sVEGFR2 TGFβ1, IGF-1;