Magnetresonanztomographie: Ein Fenster zur Anthracyclin-Toxizität

Es handelt sich um eine Pilotstudie mit deskriptivem Studiendesign.

Es wurde berichtet, dass Anthrazyklin-induzierte spät einsetzende Kardiotoxizität, definiert als abnormale Befunde in der Echokardiographie, bei 57 % der Überlebenden von Krebs im Kindesalter auftritt. Die serielle Überwachung der Herzfunktion mittels Echokardiographie erkennt eine Kardiotoxizität erst, wenn viele der Kardiomyozyten bereits geschädigt sind. Angesichts des Mangels an Beweisen für die Zuverlässigkeit von Serummarkern für Kardiotoxizität empfehlen viele, die Dosis von Anthrazyklinen nur dann zu modifizieren, wenn es objektive Beweise für eine myokardiale Dysfunktion durch Echokardiographie gibt. Dieser Ansatz könnte für die zunehmende Häufigkeit von dilatativer Kardiomyopathie verantwortlich sein, die 10-15 Jahre nach der Behandlung auftritt. Nicht-invasive bildgebende Verfahren werden daher dringend benötigt, um kardiotoxische Veränderungen bei Kindern, die Anthrazykline erhalten, genauer zu erkennen. CMRI ist zum Goldstandard für die Beurteilung und Quantifizierung von Ventrikelvolumen, Myokardmasse und globaler und regionaler Wandfunktion geworden. CMRI ermöglicht auch die morphologische Analyse des Myokards sowie den Nachweis und die Charakterisierung von pathologischem Myokard. In dieser Studie schlägt der Prüfarzt daher vor, serielle MRT-Parameter in Verbindung mit einer Reihe von serologischen Markern zu verwenden, die in Intervallen erhalten werden, die durch die kumulative Anthrazyklin-Dosis bestimmt werden, um Veränderungen der systolischen Funktion während der Chemotherapie und ein Jahr nach dem Ende der Chemotherapie zu überwachen. Der Prüfarzt verwendet eine Kombination aus einem kardialen Serum-Biomarker für Entzündungen (CRP), Myozytenverletzungen (Troponin, Caspasen), Herzinsuffizienz (BNP) und Umbau der extrazellulären Matrix (PICP, CITP, Knochen-Alkali-Phosphatase, MMPs, TIMPs). Der Prüfarzt korreliert diese Befunde dann mit CMRI-Parametern der Myozytendysfunktion. Die Ergebnisse werden mit der Standard-Echokardiographie verglichen. Der Prüfarzt sagt voraus, dass CMRI ein besserer Indikator für eine frühe Anthrazyklin-Kardiotoxizität bei Kindern mit soliden Tumoren und hämatologischen Malignomen ist.

Patienten im Alter von 9 Jahren oder älter, bei denen neu eine bösartige Erkrankung diagnostiziert wurde, die voraussichtlich hochdosierte Anthrazykline als Teil ihrer Chemotherapie erhalten wird (wie z. B., aber nicht beschränkt auf solide Tumoren, akute lymphatische Leukämie mit hohem und Lymphome) werden zur Teilnahme an der Studie eingeladen.

Spezifisches Ziel 1: Verwendung von CMRI zum Nachweis okkulter asymptomatischer Kardiotoxizität im Laufe der Zeit und in Bezug auf die kumulative Dosis bei mit Anthrazyklinen behandelten pädiatrischen Krebspatienten.

Spezifisches Ziel 2: Quantifizierung des serologischen Biomarkerprofils für mehrere Funktionswege, einschließlich der Entzündungskaskade, MMP/TIMP-Umbauwege, Signalübertragung, Zelllebensfähigkeit und Wachstumsdomänen im Laufe der Zeit und in Bezug auf die kumulative Dosis bei mit Anthrazyklinen behandelten pädiatrischen Krebspatienten.

Spezifisches Ziel 3: Vergleich der durch CMRI und serologische Marker der Herztoxizität festgestellten Veränderungen im Laufe der Zeit mit echokardiographischen Indizes der systolischen und diastolischen Funktion und Bestimmung ihrer Fähigkeit, allein oder in Kombination die Freiheit von linksventrikulärer Dysfunktion vorherzusagen, definiert als Änderung der Ejektionsfraktion nach einem Jahr nach Chemotherapie.

Diese Ziele werden die Hypothese testen, dass CMR-Bildgebung und serologische Biomarker für Entzündung, Apoptose und progressiven Umbau der extrazellulären Matrix den echokardiographischen Indizes der systolischen und diastolischen Funktion bei Kindern vorausgehen, die hochdosierte Anthrazykline als Teil ihres Chemotherapieprotokolls erhalten.

Studienergebnismessungen

Myokardödem in der akuten Phase gemessen an folgenden Parametern:

• Erhöhte myokardiale Masse.
• Fokusbereiche mit hoher Signalintensität T2-gewichtete Spinecho-Bildgebung und myokardial verzögertes Enhancement. Eine signifikante Verstärkung wird als Signalintensitätsanstieg von mehr als zwei Standardabweichungen über dem Mittelwert des entfernten normalen Myokards definiert.
• Erhöhte myokardiale T2-Relaxationszeit im Myokard im Vergleich zum Ausgangswert, gemessen durch T2-Mapping-Technik
• Änderungen der myokardialen T1-Relaxationszeit im Myokard vor und nach der Kontrastierung im Vergleich zum Ausgangswert, gemessen mit der T1-Mapping-Technik (Modified Look-Locker Inversion Recovery (MOLLI). Myokard T1 (msc).
• Abnahme der myokardialen Dehnung und Dehnungsrate im Vergleich zu den Ausgangsberechnungen: Linksventrikuläre Umfangsdehnung der mittleren Wand (ECC), Maximale linksventrikuläre Längsdehnung (ELL).
• Abnahme des myokardialen T2*, was auf das Vorhandensein von Eisen im Myokard hinweist (reflektiert Anthrazyklin-Fe-Komplexe) (ms).
• Folgende Marker wurden gemessen: Matrix/Fibrose-Weg:

Plasmaspiegel von MMPs (alle löslichen MMP-Typen) und TIMPs (alle 4 TIMPs); Entzündungsdomäne: Zytokine (TNFα, Interleukine, Interferon Gamma (IFNG), TGF β2, TGF βII)), Zytokinrezeptoren (sTNF RI, sTNF RII, sSt2, sgp130, siL1-RII/sCD121b, siL-2Rα/CD25, siL- 4R, sil-6R, Endoglin); Signalweg: Wachstumsfaktoren (GDP-15, GCSF, VEGF, sVEGFR2, TGFβ1, IGF-1;). Veränderungen der regionalen Myokardfunktion und Erhöhung serologischer Marker können die Freiheit von linksventrikulärer Dysfunktion vorhersagen, definiert als Ejektionsfraktion ≥55 % nach 1 Jahr.

Die folgenden Tests und Verfahren werden für diese Studie durchgeführt:

1. CMRI-Tests
2. Bluttests
3. Echokardiogramme

Diese oben genannten Tests werden durchgeführt:

1. Vor oder vor der Cum-Dosis von Anthrazyklinen = 60 mg/m2

2. Kumulative Anthrazyklin-Dosen:

   • 125-175 mg/m2
   • 200-250 mg/m2
   • 275-325 mg/m2
   • Nach maximaler Anthrazyklinbehandlung
   • Ein Jahr nach Abschluss der Anthrazyklin-Maximaltherapie

Folgende Blutuntersuchungen werden durchgeführt:

Matrix/Fibrose-Weg: Plasmaspiegel von MMPs (alle löslichen MMP-Typen) und TIMPs (alle 4 TIMPs); Entzündungsdomäne: Zytokine (TNFα, Interleukine, Interferon gamma (IFNG), TGF β2, TGF βII)), Zytokinrezeptoren (sTNF RI, sTNF RII, sSt2, sgp130, siL1-RII/sCD121b, siL-2Rα/CD25, siL- 4R, sil-6R, Endoglin); Signalweg: Wachstumsfaktoren (GDP-15, GCSF, VEGF, sVEGFR2 TGFβ1, IGF-1;