Imaging a risonanza magnetica: una finestra sulla tossicità delle antracicline

Questo è uno studio pilota con un disegno di studio descrittivo.

È stato riportato che la cardiotossicità tardiva indotta da antracicline, definita in termini di risultati anormali all'ecocardiografia, si verifica nel 57% dei sopravvissuti al cancro infantile. Il monitoraggio seriale della funzione cardiaca mediante ecocardiografia rileva la tossicità cardiaca solo quando molti dei cardiomiociti sono già stati danneggiati. Data la mancanza di prove a sostegno dell'affidabilità dei marcatori sierici di cardiotossicità, molti raccomandano di modificare la dose di antracicline solo quando vi è evidenza oggettiva di disfunzione miocardica mediante ecocardiografia. Questo approccio potrebbe essere responsabile della crescente frequenza di cardiomiopatia dilatativa che si verifica 10-15 anni dopo il trattamento. I metodi di imaging non invasivi sono quindi assolutamente necessari per rilevare con maggiore precisione i cambiamenti cardiotossici nei bambini che ricevono antracicline. Il CMRI è diventato il gold standard per la valutazione e la quantificazione dei volumi ventricolari, della massa miocardica e della funzione di parete globale e regionale. La CMRI consente anche l'analisi morfologica del miocardio, nonché il rilevamento e la caratterizzazione del miocardio patologico. In questo studio, il ricercatore propone quindi di utilizzare parametri MRI seriali insieme a una batteria di marcatori sierologici, ottenuti a intervalli determinati dalla dose cumulativa di antraciclina, per monitorare i cambiamenti nella funzione sistolica durante la chemioterapia e un anno dopo la fine della chemioterapia. Lo sperimentatore utilizzerà una combinazione di un biomarcatore cardiaco sierico di infiammazione (CRP), danno miocitario (troponina, caspasi), insufficienza cardiaca (BNP) e rimodellamento della matrice extracellulare (PICP, CITP, fosfatasi alcalina ossea, MMP, TIMP). L'investigatore correlerà quindi questi risultati con i parametri CMRI della disfunzione dei miociti. I risultati saranno confrontati con l'ecocardiografia standard. Il ricercatore prevede che il CMRI sia un indicatore migliore della cardiotossicità precoce delle antracicline nei bambini con tumori solidi e neoplasie ematologiche.

Pazienti di età pari o superiore a 9 anni, con nuova diagnosi di tumore maligno per il quale si prevede di ricevere antracicline ad alte dosi come parte della loro chemioterapia (come, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, tumori solidi, leucemia linfocitica acuta ad alto rischio, leucemia mieloide acuta, e linfomi) saranno invitati a partecipare allo studio.

Obiettivo specifico 1: utilizzare la CMRI per rilevare la cardiotossicità asintomatica occulta nel tempo e in relazione alla dose cumulativa tra i pazienti oncologici pediatrici trattati con antracicline.

Obiettivo specifico 2: Quantificare il profilo dei biomarcatori sierologici per diverse vie funzionali tra cui la cascata infiammatoria, le vie di rimodellamento MMP/TIMP, la segnalazione, la vitalità cellulare e i domini di crescita nel tempo e in relazione alla dose cumulativa tra i pazienti oncologici pediatrici trattati con antracicline.

Obiettivo specifico 3: Confrontare i cambiamenti nel tempo rilevati dalla CMRI e dai marcatori sierologici di tossicità cardiaca con gli indici ecocardiografici della funzione sistolica e diastolica e determinare la loro capacità da soli o in combinazione di prevedere la libertà dalla disfunzione ventricolare sinistra definita come variazione della frazione di eiezione a un anno post chemioterapia.

Questi obiettivi testeranno l'ipotesi che l'imaging CMR ei biomarcatori sierologici di infiammazione, apoptosi e rimodellamento progressivo della matrice extracellulare precederanno gli indici ecocardiografici della funzione sistolica e diastolica nei bambini che ricevono alte dosi di antracicline come parte del loro protocollo chemioterapico.

Misure di risultato dello studio

Edema miocardico in fase acuta misurato dai seguenti parametri:

• Aumento della massa miocardica.
• Aree focali di imaging spin echo pesato in T2 ad alta intensità di segnale e miglioramento ritardato del miocardio. Il miglioramento significativo sarà definito come un aumento dell'intensità del segnale superiore a due deviazioni standard al di sopra del valore medio del miocardio remoto normale.
• Aumento del tempo di rilassamento miocardico T2 nel miocardio rispetto al basale misurato mediante tecnica di mappatura T2
• Variazioni del tempo di rilassamento miocardico in T1 nel miocardio prima e dopo il contrasto rispetto al basale misurato con la tecnica di mappatura T1 (modified look-locker inversion recovery (MOLLI). Miocardio T1 (msc).
• Diminuzione della deformazione miocardica e della velocità di deformazione rispetto ai calcoli di base: deformazione circonferenziale ventricolare sinistra della parete media (ECC), deformazione ventricolare sinistra longitudinale massima (ELL).
• Diminuzione della T2* miocardica indicativa della presenza di ferro nel miocardio (che riflette i complessi antraciclina-Fe)(ms).
• Sono stati misurati i seguenti marcatori: Percorso matrice/fibrosi:

Livelli plasmatici di MMP (tutti i tipi di MMP solubili) e TIMP (tutti e 4 i TIMP); Dominio infiammatorio: citochine (TNFα, interleuchine, interferone gamma (IFNG), TGF β2, TGF βII)), recettori delle citochine (sTNF RI, sTNF RII, sSt2, sgp130, siL1-RII/sCD121b, siL-2Rα/CD25, siL- 4R, siL-6R, Endoglin); Via di segnalazione: fattori di crescita (GDP-15, GCSF, VEGF, sVEGFR2 TGFβ1, IGF-1;). I cambiamenti nella funzione miocardica regionale e l'elevazione dei marcatori sierologici possono predire la libertà dalla disfunzione ventricolare sinistra definita come frazione di eiezione ≥55% a 1 anno.

Per questo studio verranno eseguiti i seguenti test e procedure:

1. Test CMRI
2. Analisi del sangue
3. Ecocardiogrammi

Questi test sopra indicati saranno eseguiti:

1. Prima o prima della dose cum di antracicline = 60 mg/m2

2. Dosi cumulative di antracicline:

   • 125-175 mg/m2
   • 200-250 mg/m2
   • 275-325 mg/m2
   • Dopo il massimo trattamento con antracicline
   • Un anno dopo il completamento della terapia massimale con antracicline

Gli esami del sangue che vengono eseguiti sono:

Percorso matrice/fibrosi: livelli plasmatici di MMP (tutti i tipi di MMP solubili) e TIMP (tutti e 4 i TIMP); Dominio infiammatorio: citochine (TNFα, interleuchine, interferone gamma (IFNG), TGF β2, TGF βII)), recettori delle citochine (sTNF RI, sTNF RII, sSt2, sgp130, siL1-RII/sCD121b, siL-2Rα/CD25, siL- 4R, siL-6R, Endoglin); Via di segnalazione: fattori di crescita (GDP-15, GCSF, VEGF, sVEGFR2 TGFβ1, IGF-1;