Studie u pacientů s komplexem tuberózní sklerózy

Komplex tuberózní sklerózy (TSC) je autozomálně dominantní neurogenetická porucha způsobená heterozygotními mutacemi v alespoň dvou různých genech, TSC1 a TSC2. Odhaduje se, že postihuje 1 z 6000 a vykazuje fenotypovou i genetickou heterogenitu. Je charakterizována řadou příznaků včetně kožních lézí, renálních angiomyolipomů, srdečních rhabdomyomů, záchvatů a kognitivního zpoždění (mentální retardace, autismus a problémy s chováním). Závažnost onemocnění se obecně mezi pacienty s TSC značně liší a variabilita fenotypu je detekovatelná v rámci jednotlivých rodin, kde všichni postižení jedinci mají stejnou mutaci TSC1 nebo TSC2. Neurokognitivní fenotypy u TSC se liší od hluboké mentální retardace, neovladatelné epilepsie a autismu až po normální kognici a pouze mírný behaviorální fenotyp. Základ této fenotypové variability však není znám. Existuje rostoucí množství literatury, která naznačuje genetické variace v „genech modifikátorů“ jako činitele pro fenotypovou heterogenitu u mendelovských poruch, jako je TSC. Úloha genetických modifikátorů na závažnost onemocnění nebyla dosud studována u familiárních TSC a sporadických TSC. Tato studie je zaměřena na provedení systematické studie zkoumající účinky jiných genetických variant než genů TSC na fenotypovou variabilitu u familiárních pacientů s TSC (postižený rodič, dítě a nepostižení sourozenci) a sporadické TSC. Hlavní cíle studie jsou:

1. Identifikovat nové genové mutace (genetické modifikátory) v TSC familiárních párech a sporadických případech, které odpovídají za fenotypovou variabilitu.
2. Stanovení kvantitativních rozdílů v genové expresi a nerovnováhy alelické exprese mezi mírným a závažným fenotypem onemocnění.
3. Vytvořte úložiště vzorků familiární a sporadické kohorty TSC pro ověření genetických modifikátorů.

Identifikovat genetické varianty, které odlišují závažnost onemocnění pomocí sekvenování nové generace (NGS) v DNA a profilu genové exprese v RNA z krve k identifikaci heterozygotní TSC(1 nebo 2) mutace způsobující onemocnění u párů rodič-dítě (P-C) a sporadických případů s mírnou a těžkou formou onemocnění. Použití sekvenování nové generace (NGS) spolu s vylepšenou analýzou dat v tomto návrhu překoná mnoho překážek při identifikaci genetických modifikátorů. Výzkumníci budou také studovat kultivované fibroblastové buňky a bukální výtěry z párů P-C, aby ověřili výsledky. Použití sekvenování nové generace (NGS) spolu s vylepšenou analýzou dat v tomto návrhu překoná mnoho překážek při identifikaci genetických modifikátorů. Tento výzkum má potenciál řešit kritickou vědeckou mezeru v pochopení fenotypové variability. Výzkumníci mohou být schopni vyvinout "molekulární profil", který koreluje se závažností onemocnění a předpovídá ji. Zjištění mohou poskytnout nástroj pro včasnou predikci závažnosti onemocnění, což umožní použití léčby modifikující onemocnění, které může zabránit rozvoji závažného neurokognitivního fenotypu.

Protože se nejedná o léčebný protokol, neexistuje žádný primární cílový bod.