Studier på patienter med tuberös skleroskomplex

Tuberös skleroskomplex (TSC) är en autosomal dominant neurogenetisk störning, orsakad av heterozygota mutationer i minst två olika gener, TSC1 och TSC2. Det beräknas påverka 1 av 6000 och visar både fenotypisk och genetisk heterogenitet. Det kännetecknas av en mängd olika symtom inklusive hudskador, renala angiomyolipom, hjärtrabdomyom, kramper och kognitiv försening (mental retardation, autism och beteendeproblem). Sjukdomens svårighetsgrad varierar stort bland patienter med TSC i allmänhet, och variation i fenotyp kan detekteras inom enstaka familjer, där alla drabbade individer har samma TSC1- eller TSC2-mutation. Neurokognitiva fenotyper i TSC varierar från djup mental retardation, svårbehandlad epilepsi och autism, till normal kognition och endast en mild beteendefenotyp. Grunden för denna fenotypiska variation förstås dock inte. Det finns en växande mängd litteratur som implicerar genetisk variation i "modifierande gener" som ett medel för fenotypisk heterogenitet i mendelska sjukdomar, såsom TSC. Rollen av genetiska modifierare på sjukdomens svårighetsgrad har ännu inte studerats i familjär TSC och sporadisk TSC. Denna studie syftar till att genomföra en systematisk studie för att undersöka effekterna av andra genetiska varianter än TSC-gener på fenotypisk variabilitet hos familjär TSC-patienter (drabbade förälder, barn och opåverkade syskon) och sporadisk TSC. Huvudmålen med studien är:

1. Att identifiera nya genmutationer (genetiska modifierare) i TSC familjepar och sporadiska fall som står för den fenotypiska variabiliteten.
2. Bestämning av kvantitativa skillnader i genuttryck och allelexpression obalans mellan mild och svår sjukdomsfenotyp.
3. Etablera ett provförråd av familjär och sporadisk TSC-kohort för att validera de genetiska modifierarna.

Att identifiera genetiska varianter som differentierar sjukdomens svårighetsgrad med hjälp av nästa generations sekvensering (NGS) i DNA och genuttrycksprofil i RNA från blod för att identifiera sjukdomsorsakande heterozygot TSC(1 eller 2)-mutation i förälder-barn (P-C) par och sporadiska fall med en mild och svår form av sjukdomen. Användning av nästa generations sekvensering (NGS) tillsammans med förbättrad dataanalys i detta förslag kommer att övervinna många av hindren för att identifiera genetiska modifierare. Utredarna kommer också att studera odlade fibroblastceller och buckala pinnar från P-C-par för att validera resultaten. Användning av nästa generations sekvensering (NGS) tillsammans med förbättrad dataanalys i detta förslag kommer att övervinna många av hindren för att identifiera genetiska modifierare. Denna forskning har potential att ta itu med en kritisk vetenskaplig lucka när det gäller att förstå den fenotypiska variabiliteten. Utredarna kan kanske utveckla en "molekylär profil" som korrelerar med och förutsäger sjukdomens svårighetsgrad. Fynden kan ge ett verktyg för tidig förutsägelse av sjukdomens svårighetsgrad, vilket möjliggör användning av sjukdomsmodifierande behandlingar som kan förhindra utvecklingen av en allvarlig neurokognitiv fenotyp.

Eftersom detta inte är ett behandlingsprotokoll, finns det ingen primär endpoint.