Tutkimukset potilailla, joilla on tuberkuloosiskleroosikompleksi

Tuberous sclerosis complex (TSC) on autosomaalinen hallitseva neurogeneettinen sairaus, jonka aiheuttavat heterotsygoottiset mutaatiot vähintään kahdessa eri geenissä, TSC1 ja TSC2. Sen arvioidaan vaikuttavan yhteen 6 000:sta, ja se osoittaa sekä fenotyyppistä että geneettistä heterogeenisyyttä. Sille on ominaista erilaiset oireet, mukaan lukien ihovauriot, munuaisten angiomyolipoomit, sydämen rabdomyoomit, kohtaukset ja kognitiivinen viive (henkinen jälkeenjääneisyys, autismi ja käyttäytymisongelmat). Sairauden vakavuus vaihtelee suuresti TSC-potilaiden välillä yleensä, ja fenotyypin vaihtelu on havaittavissa yksittäisissä perheissä, joissa kaikilla sairastuneilla yksilöillä on sama TSC1- tai TSC2-mutaatio. TSC:n neurokognitiiviset fenotyypit vaihtelevat syvästä kehitysvammaisuudesta, vaikeasta epilepsiasta ja autismista normaaliin kognitioon ja vain lievään käyttäytymisfenotyyppiin. Tämän fenotyyppisen vaihtelun perustaa ei kuitenkaan ymmärretä. On olemassa kasvava määrä kirjallisuutta, joka liittyy "muuntajageenien" geneettiseen variaatioon Mendelin sairauksien, kuten TSC:n, fenotyyppisen heterogeenisyyden aiheuttajana. Geenimuuntajien roolia taudin vakavuuteen ei ole vielä tutkittu familiaalisessa TSC:ssä ja satunnaisessa TSC:ssä. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on suorittaa systemaattinen tutkimus, jossa tutkitaan muiden geneettisten varianttien kuin TSC-geenien vaikutuksia fenotyyppiseen vaihteluun familiaalisilla TSC-potilailla (sairaat vanhemmat, lapset ja sisarukset, joilla ei sairastunut) ja satunnaiseen TSC:hen. Tutkimuksen päätavoitteet ovat:

1. Tunnistaa uusia geenimutaatioita (geneettisiä muuntajia) TSC-perhepareista ja satunnaisista tapauksista, jotka selittävät fenotyyppisen vaihtelun.
2. Geeniekspression kvantitatiivisten erojen ja alleeliekspression epätasapainon määrittäminen lievän ja vaikean sairauden fenotyypin välillä.
3. Perusta perinteisten ja satunnaisten TSC-kohortien näytevarasto geneettisten muuntajien validoimiseksi.

Tunnistaa geneettisiä muunnelmia, jotka erottavat taudin vakavuuden käyttämällä seuraavan sukupolven sekvensointia (NGS) DNA:ssa ja geeniekspressioprofiilia verestä peräisin olevassa RNA:ssa taudin aiheuttavan heterotsygoottisen TSC(1 tai 2) -mutaation tunnistamiseksi vanhemman ja lapsen (P-C) pareissa ja satunnaisissa tapauksissa. taudin lievässä ja vaikeassa muodossa. Seuraavan sukupolven sekvensoinnin (NGS) käyttö yhdessä parannetun data-analyysin kanssa tässä ehdotuksessa voittaa monet geneettisten muuntajien tunnistamisen esteet. Tutkijat tutkivat myös viljeltyjä fibroblastisoluja ja poskipuikkoja P-C-pareista vahvistaakseen havainnot. Seuraavan sukupolven sekvensoinnin (NGS) käyttö yhdessä parannetun data-analyysin kanssa tässä ehdotuksessa voittaa monet geneettisten muuntajien tunnistamisen esteet. Tällä tutkimuksella on potentiaalia korjata kriittinen tieteellinen aukko fenotyyppisen vaihtelun ymmärtämisessä. Tutkijat saattavat pystyä kehittämään "molekyyliprofiilin", joka korreloi taudin vakavuuden kanssa ja ennustaa sen. Löydökset voivat tarjota työkalun taudin vakavuuden ennustamiseen varhaisessa vaiheessa, jolloin voidaan käyttää sairautta modifioivia hoitoja, jotka voivat estää vakavan neurokognitiivisen fenotyypin kehittymisen.

Koska tämä ei ole hoitoprotokolla, ensisijaista päätetapahtumaa ei ole.