Studien an Patienten mit Tuberöse Sklerose-Komplex

Der Tuberöse-Sklerose-Komplex (TSC) ist eine autosomal dominante neurogenetische Erkrankung, die durch heterozygote Mutationen in mindestens zwei verschiedenen Genen, TSC1 und TSC2, verursacht wird. Es wird geschätzt, dass es 1 von 6000 betrifft und sowohl phänotypische als auch genetische Heterogenität zeigt. Es ist durch eine Vielzahl von Symptomen gekennzeichnet, darunter Hautläsionen, renale Angiomyolipome, kardiale Rhabdomyome, Krampfanfälle und kognitive Verzögerung (mentale Retardierung, Autismus und Verhaltensprobleme). Der Schweregrad der Erkrankung ist bei Patienten mit TSC im Allgemeinen sehr unterschiedlich, und innerhalb einzelner Familien, in denen alle betroffenen Personen dieselbe TSC1- oder TSC2-Mutation aufweisen, ist eine Variabilität des Phänotyps nachweisbar. Neurokognitive Phänotypen bei TSC variieren von schwerer mentaler Retardierung, hartnäckiger Epilepsie und Autismus bis hin zu normaler Kognition und nur einem milden Verhaltensphänotyp. Die Grundlage dieser phänotypischen Variabilität ist jedoch nicht verstanden. Es gibt eine wachsende Menge an Literatur, die die genetische Variation in "Modifikatorgenen" als Mittel für die phänotypische Heterogenität bei Mendelschen Störungen wie TSC impliziert. Die Rolle genetischer Modifikatoren auf die Schwere der Erkrankung wurde bei familiärer TSC und sporadischer TSC noch nicht untersucht. Diese Studie zielt darauf ab, eine systematische Studie durchzuführen, um die Auswirkungen anderer genetischer Varianten als TSC-Gene auf die phänotypische Variabilität bei familiären TSC-Patienten (betroffene Eltern, Kinder und nicht betroffene Geschwister) und sporadische TSC zu untersuchen. Die Hauptziele der Studie sind:

1. Um neue Genmutationen (genetische Modifikatoren) in TSC-Familienpaaren und sporadischen Fällen zu identifizieren, die für die phänotypische Variabilität verantwortlich sind.
2. Bestimmung von quantitativen Unterschieden in der Genexpression und einem Ungleichgewicht der allelischen Expression zwischen leichten und schweren Krankheitsphänotypen.
3. Richten Sie ein Probenarchiv für familiäre und sporadische TSC-Kohorten ein, um die genetischen Modifikatoren zu validieren.

Um genetische Varianten zu identifizieren, die den Schweregrad der Krankheit unter Verwendung von Next Generation Sequencing (NGS) in DNA und Genexpressionsprofil in RNA aus Blut unterscheiden, um krankheitsverursachende heterozygote TSC(1 oder 2)-Mutationen in Eltern-Kind-Paaren (P-C) und sporadischen Fällen zu identifizieren mit einer leichten und schweren Form der Krankheit. Die Verwendung von Next-Generation-Sequencing (NGS) zusammen mit einer verbesserten Datenanalyse in diesem Vorschlag wird viele der Hindernisse bei der Identifizierung genetischer Modifikatoren überwinden. Die Forscher werden auch kultivierte Fibroblastenzellen und Wangenabstriche von P-C-Paaren untersuchen, um die Ergebnisse zu validieren. Die Verwendung von Next-Generation-Sequencing (NGS) zusammen mit einer verbesserten Datenanalyse in diesem Vorschlag wird viele der Hindernisse bei der Identifizierung genetischer Modifikatoren überwinden. Diese Forschung hat das Potenzial, eine kritische wissenschaftliche Lücke im Verständnis der phänotypischen Variabilität zu schließen. Die Forscher können möglicherweise ein "molekulares Profil" entwickeln, das mit der Schwere der Krankheit korreliert und diese vorhersagt. Die Ergebnisse könnten ein Instrument für die frühzeitige Vorhersage der Schwere der Erkrankung darstellen und den Einsatz von krankheitsmodifizierenden Behandlungen ermöglichen, die die Entwicklung eines schweren neurokognitiven Phänotyps verhindern können.

Da dies kein Behandlungsprotokoll ist, gibt es keinen primären Endpunkt.