Исследования у пациентов с комплексом туберозного склероза

Комплекс туберозного склероза (TSC) представляет собой аутосомно-доминантное нейрогенетическое заболевание, вызванное гетерозиготными мутациями как минимум в двух разных генах, TSC1 и TSC2. По оценкам, он поражает 1 из 6000 и демонстрирует как фенотипическую, так и генетическую гетерогенность. Он характеризуется множеством симптомов, включая поражения кожи, ангиомиолипомы почек, рабдомиомы сердца, судороги и задержку когнитивных функций (умственная отсталость, аутизм и проблемы с поведением). Тяжесть заболевания широко варьирует среди пациентов с TSC в целом, и изменчивость фенотипа выявляется в пределах одной семьи, где все пораженные лица имеют одну и ту же мутацию TSC1 или TSC2. Нейрокогнитивные фенотипы при ТС варьируют от глубокой умственной отсталости, трудноизлечимой эпилепсии и аутизма до нормальных когнитивных функций и лишь умеренного поведенческого фенотипа. Однако основа этой фенотипической изменчивости не понятна. Растет объем литературы, в которой генетическая изменчивость «генов-модификаторов» рассматривается как фактор фенотипической гетерогенности при менделевских расстройствах, таких как TSC. Роль генетических модификаторов в отношении тяжести заболевания при семейном ТС и спорадическом ТС еще не изучалась. Это исследование направлено на проведение систематического исследования для изучения влияния генетических вариантов, отличных от генов TSC, на фенотипическую изменчивость у пациентов с семейным TSC (пораженный родитель, ребенок и здоровые братья и сестры) и спорадическим TSC. Основными задачами исследования являются:

1. Выявить новые генные мутации (генетические модификаторы) в семейных парах и спорадических случаях ТСК, которые объясняют фенотипическую изменчивость.
2. Определение количественных различий в экспрессии генов и дисбаланса экспрессии аллелей между легким и тяжелым фенотипом заболевания.
3. Создайте репозиторий образцов семейной и спорадической когорты TSC для проверки генетических модификаторов.

Идентифицировать генетические варианты, которые дифференцируют тяжесть заболевания, используя секвенирование следующего поколения (NGS) в ДНК и профиль экспрессии генов в РНК из крови, чтобы идентифицировать вызывающую заболевание гетерозиготную мутацию TSC (1 или 2) в парах родитель-ребенок (PC) и спорадических случаях. при легкой и тяжелой форме заболевания. Использование секвенирования следующего поколения (NGS) наряду с улучшенным анализом данных в этом предложении позволит преодолеть многие барьеры в идентификации генетических модификаторов. Исследователи также изучат культивированные клетки фибробластов и буккальные мазки из пар ПК, чтобы подтвердить результаты. Использование секвенирования следующего поколения (NGS) наряду с улучшенным анализом данных в этом предложении позволит преодолеть многие барьеры в идентификации генетических модификаторов. Это исследование может заполнить критический научный пробел в понимании фенотипической изменчивости. Исследователи могут разработать «молекулярный профиль», который коррелирует с тяжестью заболевания и предсказывает ее. Полученные данные могут предоставить инструмент для раннего прогнозирования тяжести заболевания, позволяя использовать методы лечения, модифицирующие заболевание, которые могут предотвратить развитие тяжелого нейрокогнитивного фенотипа.

Поскольку это не протокол лечения, нет первичной конечной точки.