Études chez des patients atteints du complexe de sclérose tubéreuse

Le complexe de sclérose tubéreuse (TSC) est une maladie neurogénétique autosomique dominante, causée par des mutations hétérozygotes dans au moins deux gènes différents, TSC1 et TSC2. On estime qu'il affecte 1 personne sur 6000 et démontre une hétérogénéité phénotypique et génétique. Elle se caractérise par une variété de symptômes, notamment des lésions cutanées, des angiomyolipomes rénaux, des rhabdomyomes cardiaques, des convulsions et un retard cognitif (retard mental, autisme et problèmes de comportement). La gravité de la maladie varie considérablement parmi les patients atteints de TSC en général, et la variabilité du phénotype est détectable au sein des familles, où tous les individus affectés ont la même mutation TSC1 ou TSC2. Les phénotypes neurocognitifs de la TSC varient d'un retard mental profond, d'une épilepsie réfractaire et de l'autisme à une cognition normale et seulement à un phénotype comportemental léger. Cependant, la base de cette variabilité phénotypique n'est pas comprise. Il existe un nombre croissant de publications impliquant une variation génétique dans les "gènes modificateurs" en tant qu'agent de l'hétérogénéité phénotypique dans les troubles mendéliens, tels que le TSC. Le rôle des modificateurs génétiques sur la gravité de la maladie n'a pas encore été étudié dans les TSC familiales et les TSC sporadiques. Cette étude vise à réaliser une étude systématique pour examiner les effets des variantes génétiques autres que les gènes TSC sur la variabilité phénotypique chez les patients TSC familiaux (parent, enfant et frères et sœurs non affectés) et TSC sporadique. Les principaux objectifs de l'étude sont :

1. Identifier de nouvelles mutations génétiques (modificateurs génétiques) dans les paires familiales de TSC et les cas sporadiques qui expliquent la variabilité phénotypique.
2. Détermination des différences quantitatives dans l'expression des gènes et le déséquilibre de l'expression allélique entre le phénotype de la maladie légère et grave.
3. Établir un référentiel d'échantillons de cohorte TSC familiale et sporadique pour valider les modificateurs génétiques.

Identifier les variantes génétiques qui différencient la gravité de la maladie en utilisant le séquençage de nouvelle génération (NGS) dans l'ADN et le profil d'expression génique dans l'ARN du sang pour identifier la mutation hétérozygote TSC(1 ou 2) causant la maladie chez les paires parent-enfant (P-C) et les cas sporadiques avec une forme légère et sévère de la maladie. L'utilisation du séquençage de nouvelle génération (NGS) ainsi que l'amélioration de l'analyse des données dans cette proposition permettront de surmonter bon nombre des obstacles à l'identification des modificateurs génétiques. Les chercheurs étudieront également des cellules de fibroblastes en culture et des écouvillons buccaux de paires P-C pour valider les résultats. L'utilisation du séquençage de nouvelle génération (NGS) ainsi que l'amélioration de l'analyse des données dans cette proposition permettront de surmonter bon nombre des obstacles à l'identification des modificateurs génétiques. Cette recherche a le potentiel de combler une lacune scientifique critique dans la compréhension de la variabilité phénotypique. Les chercheurs pourraient être en mesure de développer un « profil moléculaire » qui corrèle avec la gravité de la maladie et prédit celle-ci. Les résultats peuvent fournir un outil pour la prédiction précoce de la gravité de la maladie, permettant l'utilisation de traitements modificateurs de la maladie qui peuvent empêcher le développement d'un phénotype neurocognitif grave.

Comme il ne s'agit pas d'un protocole de traitement, il n'y a pas de critère d'évaluation principal.