Studies bij patiënten met tubereuze sclerose-complex

Tubereuze sclerose-complex (TSC) is een autosomaal dominante neurogenetische aandoening, veroorzaakt door heterozygote mutaties in ten minste twee verschillende genen, TSC1 en TSC2. Het komt naar schatting voor bij 1 op de 6000 en vertoont zowel fenotypische als genetische heterogeniteit. Het wordt gekenmerkt door een verscheidenheid aan symptomen, waaronder huidlaesies, renale angiomyolipomen, cardiale rabdomyomen, epileptische aanvallen en cognitieve achterstand (mentale retardatie, autisme en gedragsproblemen). De ernst van de ziekte varieert sterk tussen patiënten met TSC in het algemeen, en variabiliteit in fenotype is detecteerbaar binnen enkele families, waar alle getroffen personen dezelfde TSC1- of TSC2-mutatie hebben. Neurocognitieve fenotypes bij TSC variëren van ernstige mentale retardatie, hardnekkige epilepsie en autisme tot normale cognitie en slechts een mild gedragsfenotype. De basis van deze fenotypische variabiliteit wordt echter niet begrepen. Er is een groeiende hoeveelheid literatuur die genetische variatie in "modificerende genen" impliceert als een middel voor fenotypische heterogeniteit bij Mendeliaanse aandoeningen, zoals TSC. De rol van genetische modifiers op de ernst van de ziekte is nog niet bestudeerd in familiale TSC en sporadische TSC. Deze studie is gericht op het uitvoeren van een systematische studie om de effecten van andere genetische varianten dan TSC-genen op fenotypische variabiliteit bij familiale TSC-patiënten (getroffen ouder, kind en niet-aangetaste broers en zussen) en sporadische TSC te onderzoeken. De belangrijkste doelstellingen van de studie zijn:

1. Identificatie van nieuwe genmutaties (genetische modificatoren) in TSC-familieparen en sporadische gevallen die verantwoordelijk zijn voor de fenotypische variabiliteit.
2. Bepaling van kwantitatieve verschillen in genexpressie en onevenwichtigheid in allelexpressie tussen mild en ernstig ziektefenotype.
3. Zet een voorbeeldrepository op van familiale en sporadische TSC-cohorten om de genetische modificatoren te valideren.

Om genetische varianten te identificeren die de ernst van de ziekte differentiëren met behulp van next generation sequencing (NGS) in DNA en genexpressieprofiel in RNA uit bloed om ziekteveroorzakende heterozygote TSC (1 of 2) mutatie in ouder-kind (P-C) paren en sporadische gevallen te identificeren met een milde en ernstige vorm van de ziekte. Het gebruik van next-generation sequencing (NGS) samen met verbeterde data-analyse in dit voorstel zal veel van de barrières bij het identificeren van genetische modifiers overwinnen. De onderzoekers zullen ook gekweekte fibroblastcellen en buccale uitstrijkjes van P-C-paren bestuderen om de bevindingen te valideren. Het gebruik van next-generation sequencing (NGS) samen met verbeterde data-analyse in dit voorstel zal veel van de barrières bij het identificeren van genetische modifiers overwinnen. Dit onderzoek heeft het potentieel om een ​​kritische wetenschappelijke leemte aan te pakken in het begrijpen van de fenotypische variabiliteit. De onderzoekers kunnen mogelijk een "moleculair profiel" ontwikkelen dat correleert met en de ernst van de ziekte voorspelt. De bevindingen kunnen een hulpmiddel zijn voor vroege voorspelling van de ernst van de ziekte, waardoor het gebruik van ziektemodificerende behandelingen mogelijk wordt die de ontwikkeling van een ernstig neurocognitief fenotype kunnen voorkomen.

Aangezien dit geen behandelprotocol is, is er geen primair eindpunt.