Badania u pacjentów z zespołem stwardnienia guzowatego

Zespół stwardnienia guzowatego (TSC) jest autosomalnym dominującym zaburzeniem neurogenetycznym, spowodowanym mutacjami heterozygotycznymi w co najmniej dwóch różnych genach, TSC1 i TSC2. Szacuje się, że dotyka 1 na 6000 i wykazuje heterogeniczność zarówno fenotypową, jak i genetyczną. Charakteryzuje się różnymi objawami, w tym zmianami skórnymi, naczyniakomięśniakotłuszczakami nerek, mięśniakami prążkowanokomórkowymi serca, drgawkami i opóźnieniem poznawczym (upośledzenie umysłowe, autyzm i problemy z zachowaniem). Nasilenie choroby różni się znacznie wśród pacjentów z TSC w ogóle, a zmienność fenotypu jest wykrywalna w obrębie jednej rodziny, w której wszystkie osoby dotknięte chorobą mają tę samą mutację TSC1 lub TSC2. Fenotypy neurokognitywne w TSC różnią się od głębokiego upośledzenia umysłowego, trudnej do opanowania padaczki i autyzmu, do normalnego poznania i tylko łagodnego fenotypu behawioralnego. Jednak podstawa tej zmienności fenotypowej nie jest zrozumiała. Istnieje coraz więcej literatury sugerującej zmienność genetyczną w „genach modyfikujących” jako czynnik heterogeniczności fenotypowej w zaburzeniach mendlowskich, takich jak TSC. Rola modyfikatorów genetycznych w ciężkości choroby nie została jeszcze zbadana w rodzinnym TSC i sporadycznym TSC. Niniejsze badanie ma na celu przeprowadzenie systematycznego badania w celu zbadania wpływu wariantów genetycznych innych niż geny TSC na zmienność fenotypową u pacjentów z rodzinnym TSC (rodzic dotknięty chorobą, dziecko i zdrowe rodzeństwo) oraz sporadycznym TSC. Głównymi celami badania są:

1. Identyfikacja nowych mutacji genów (modyfikatorów genetycznych) w parach rodzinnych TSC i sporadycznych przypadkach, które odpowiadają za zmienność fenotypową.
2. Określenie różnic ilościowych w ekspresji genów i braku równowagi ekspresji alleli między fenotypem łagodnej i ciężkiej choroby.
3. Stworzenie repozytorium próbek rodzinnej i sporadycznej kohorty TSC w celu walidacji modyfikatorów genetycznych.

Identyfikacja wariantów genetycznych różnicujących nasilenie choroby przy użyciu sekwencjonowania nowej generacji (NGS) w DNA i profilu ekspresji genów w RNA z krwi w celu zidentyfikowania chorobotwórczych heterozygotycznych mutacji TSC(1 lub 2) w parach rodzic-dziecko (P-C) i przypadków sporadycznych z łagodną i ciężką postacią choroby. Zastosowanie sekwencjonowania nowej generacji (NGS) wraz z ulepszoną analizą danych w tej propozycji pozwoli pokonać wiele barier w identyfikacji modyfikatorów genetycznych. Badacze będą również badać hodowane komórki fibroblastów i wymazy z policzków z par P-C, aby zweryfikować wyniki. Zastosowanie sekwencjonowania nowej generacji (NGS) wraz z ulepszoną analizą danych w tej propozycji pozwoli pokonać wiele barier w identyfikacji modyfikatorów genetycznych. Badania te mogą potencjalnie zająć się krytyczną luką naukową w zrozumieniu zmienności fenotypowej. Badacze mogą być w stanie opracować „profil molekularny”, który koreluje i przewiduje nasilenie choroby. Odkrycia mogą dostarczyć narzędzia do wczesnego przewidywania nasilenia choroby, co pozwoli na zastosowanie terapii modyfikujących przebieg choroby, które mogą zapobiegać rozwojowi ciężkiego fenotypu neurokognitywnego.

Ponieważ nie jest to protokół leczenia, nie ma pierwszorzędowego punktu końcowego.