Estudos em pacientes com complexo de esclerose tuberosa

O complexo da esclerose tuberosa (TSC) é uma doença neurogenética autossômica dominante, causada por mutações heterozigóticas em pelo menos dois genes diferentes, TSC1 e TSC2. Estima-se que afeta 1 em 6.000 e demonstra heterogeneidade fenotípica e genética. É caracterizada por uma variedade de sintomas, incluindo lesões cutâneas, angiomiolipomas renais, rabdomiomas cardíacos, convulsões e atraso cognitivo (retardo mental, autismo e problemas de comportamento). A gravidade da doença varia amplamente entre os pacientes com TSC em geral, e a variabilidade no fenótipo é detectável em famílias únicas, onde todos os indivíduos afetados têm a mesma mutação TSC1 ou TSC2. Os fenótipos neurocognitivos no TSC variam de retardo mental profundo, epilepsia intratável e autismo, a cognição normal e apenas um fenótipo comportamental leve. No entanto, a base dessa variabilidade fenotípica não é compreendida. Existe um corpo crescente de literatura implicando variação genética em "genes modificadores" como um agente de heterogeneidade fenotípica em distúrbios mendelianos, como TSC. O papel dos modificadores genéticos na gravidade da doença ainda não foi estudado no TSC familiar e no TSC esporádico. Este estudo tem como objetivo realizar um estudo sistemático para examinar os efeitos de variantes genéticas além dos genes TSC na variabilidade fenotípica em pacientes com TSC familiar (pai afetado, filho e irmãos não afetados) e TSC esporádico. Os principais objetivos do estudo são:

1. Identificar novas mutações gênicas (modificadores genéticos) em pares familiares de TSC e casos esporádicos responsáveis ​​pela variabilidade fenotípica.
2. Determinação de diferenças quantitativas na expressão gênica e no desequilíbrio da expressão alélica entre o fenótipo leve e grave da doença.
3. Estabeleça um repositório de espécimes de coorte TSC familiar e esporádica para validar os modificadores genéticos.

Identificar variantes genéticas que diferenciam a gravidade da doença usando o sequenciamento de próxima geração (NGS) no DNA e o perfil de expressão gênica no RNA do sangue para identificar a mutação heterozigótica TSC (1 ou 2) causadora da doença em pares pai-filho (P-C) e casos esporádicos com uma forma leve e grave da doença. O uso de sequenciamento de próxima geração (NGS) juntamente com análise de dados aprimorada nesta proposta superará muitas das barreiras na identificação de modificadores genéticos. Os investigadores também estudarão células de fibroblastos em cultura e zaragatoas bucais de pares P-C para validar os resultados. O uso de sequenciamento de próxima geração (NGS) juntamente com análise de dados aprimorada nesta proposta superará muitas das barreiras na identificação de modificadores genéticos. Esta pesquisa tem o potencial de abordar uma lacuna científica crítica na compreensão da variabilidade fenotípica. Os investigadores podem ser capazes de desenvolver um "perfil molecular" que se correlaciona e prediz a gravidade da doença. As descobertas podem fornecer uma ferramenta para a previsão precoce da gravidade da doença, permitindo o uso de tratamentos modificadores da doença que podem prevenir o desenvolvimento de um fenótipo neurocognitivo grave.

Como este não é um protocolo de tratamento, não há desfecho primário.