Studi in pazienti con complesso di sclerosi tuberosa

Il complesso della sclerosi tuberosa (TSC) è una malattia neurogenetica autosomica dominante, causata da mutazioni eterozigoti in almeno due geni diversi, TSC1 e TSC2. Si stima che colpisca 1 caso su 6000 e dimostri eterogeneità sia fenotipica che genetica. È caratterizzata da una varietà di sintomi tra cui lesioni cutanee, angiomiolipomi renali, rabdomiomi cardiaci, convulsioni e ritardo cognitivo (ritardo mentale, autismo e problemi comportamentali). La gravità della malattia varia ampiamente tra i pazienti con TSC in generale e la variabilità del fenotipo è rilevabile all'interno di singole famiglie, dove tutti gli individui affetti hanno la stessa mutazione TSC1 o TSC2. I fenotipi neurocognitivi nella TSC variano da ritardo mentale profondo, epilessia intrattabile e autismo, a cognizione normale e solo un fenotipo comportamentale lieve. Tuttavia, la base di questa variabilità fenotipica non è compresa. Esiste un crescente corpo di letteratura che implica la variazione genetica nei "geni modificatori" come agente per l'eterogeneità fenotipica nei disturbi mendeliani, come la TSC. Il ruolo dei modificatori genetici sulla gravità della malattia non è stato ancora studiato nella TSC familiare e nella TSC sporadica. Questo studio ha lo scopo di condurre uno studio sistematico per esaminare gli effetti di varianti genetiche diverse dai geni TSC sulla variabilità fenotipica nei pazienti con TSC familiare (genitore affetto, figlio e fratelli non affetti) e TSC sporadica. Gli obiettivi principali dello studio sono:

1. Identificare nuove mutazioni geniche (modificatori genetici) in coppie familiari di TSC e casi sporadici che spiegano la variabilità fenotipica.
2. Determinazione delle differenze quantitative nell'espressione genica e nello squilibrio dell'espressione allelica tra fenotipo di malattia lieve e grave.
3. Stabilire un deposito di campioni di coorte TSC familiare e sporadica per convalidare i modificatori genetici.

Identificare le varianti genetiche che differenziano la gravità della malattia utilizzando il sequenziamento di nuova generazione (NGS) nel DNA e il profilo di espressione genica nell'RNA dal sangue per identificare la mutazione TSC eterozigote che causa la malattia (1 o 2) nelle coppie genitore-figlio (P-C) e nei casi sporadici con una forma lieve e grave della malattia. L'uso del sequenziamento di nuova generazione (NGS) insieme a una migliore analisi dei dati in questa proposta supererà molte delle barriere nell'identificazione dei modificatori genetici. Gli investigatori studieranno anche cellule di fibroblasti in coltura e tamponi buccali da coppie di PC per convalidare i risultati. L'uso del sequenziamento di nuova generazione (NGS) insieme a una migliore analisi dei dati in questa proposta supererà molte delle barriere nell'identificazione dei modificatori genetici. Questa ricerca ha il potenziale per colmare una lacuna scientifica critica nella comprensione della variabilità fenotipica. I ricercatori potrebbero essere in grado di sviluppare un "profilo molecolare" che si correla con e predice la gravità della malattia. I risultati possono fornire uno strumento per la previsione precoce della gravità della malattia, consentendo l'uso di trattamenti che modificano la malattia che possono prevenire lo sviluppo di un grave fenotipo neurocognitivo.

Poiché questo non è un protocollo di trattamento, non esiste un endpoint primario.