Studier på pasienter med tuberøs sklerosekompleks

Tuberøs sklerosekompleks (TSC) er en autosomal dominant nevrogenetisk lidelse, forårsaket av heterozygote mutasjoner i minst to forskjellige gener, TSC1 og TSC2. Det er anslått å påvirke 1 av 6000, og viser både fenotypisk og genetisk heterogenitet. Det er preget av en rekke symptomer, inkludert hudlesjoner, renale angiomyolipomer, hjerterabdomyomer, anfall og kognitiv forsinkelse (mental retardasjon, autisme og atferdsproblemer). Alvorlighetsgraden av sykdommen varierer mye blant pasienter med TSC generelt, og variasjon i fenotype kan påvises innen enkeltfamilier, der alle berørte individer har samme TSC1- eller TSC2-mutasjon. Nevrokognitive fenotyper i TSC varierer fra dyp mental retardasjon, uløselig epilepsi og autisme, til normal kognisjon og bare en mild atferdsfenotype. Grunnlaget for denne fenotypiske variasjonen er imidlertid ikke forstått. Det er en økende mengde litteratur som impliserer genetisk variasjon i "modifiserende gener" som et middel for fenotypisk heterogenitet i mendelske lidelser, som TSC. Rollen til genetiske modifikatorer på sykdommens alvorlighetsgrad har ennå ikke studert i familiær TSC og sporadisk TSC. Denne studien har som mål å gjennomføre en systematisk studie for å undersøke effekten av andre genetiske varianter enn TSC-gener på fenotypisk variasjon hos familiære TSC-pasienter (påvirket foreldre, barn og upåvirkede søsken) og sporadisk TSC. Hovedmålene med studien er:

1. For å identifisere nye genmutasjoner (genetiske modifikatorer) i TSC familiære par og sporadiske tilfeller som står for den fenotypiske variasjonen.
2. Bestemmelse av kvantitative forskjeller i genuttrykk og allelekspresjonsubalanse mellom mild og alvorlig sykdomsfenotype.
3. Etabler et prøvelager av familiær og sporadisk TSC-kohort for å validere de genetiske modifikatorene.

For å identifisere genetiske varianter som skiller sykdomsgrad ved bruk av neste generasjons sekvensering (NGS) i DNA, og genekspresjonsprofil i RNA fra blod for å identifisere sykdomsfremkallende heterozygot TSC(1 eller 2) mutasjon i foreldre-barn (P-C) par og sporadiske tilfeller med en mild og alvorlig form av sykdommen. Bruk av neste generasjons sekvensering (NGS) sammen med forbedret dataanalyse i dette forslaget vil overvinne mange av barrierene for å identifisere genetiske modifikatorer. Etterforskerne vil også studere dyrkede fibroblastceller og bukkale vattpinner fra P-C-par for å validere funnene. Bruk av neste generasjons sekvensering (NGS) sammen med forbedret dataanalyse i dette forslaget vil overvinne mange av barrierene for å identifisere genetiske modifikatorer. Denne forskningen har potensial til å adressere et kritisk vitenskapelig gap i forståelsen av den fenotypiske variasjonen. Etterforskerne kan være i stand til å utvikle en "molekylær profil" som korrelerer med og forutsier sykdommens alvorlighetsgrad. Funnene kan gi et verktøy for tidlig forutsigelse av sykdommens alvorlighetsgrad, og muliggjør bruk av sykdomsmodifiserende behandlinger som kan forhindre utviklingen av en alvorlig nevrokognitiv fenotype.

Siden dette ikke er en behandlingsprotokoll, er det ikke noe primært endepunkt.