Estudios en pacientes con complejo de esclerosis tuberosa

El complejo de esclerosis tuberosa (TSC) es un trastorno neurogenético autosómico dominante, causado por mutaciones heterocigóticas en al menos dos genes diferentes, TSC1 y TSC2. Se estima que afecta a 1 de cada 6000 y demuestra heterogeneidad tanto fenotípica como genética. Se caracteriza por una variedad de síntomas que incluyen lesiones cutáneas, angiomiolipomas renales, rabdomiomas cardíacos, convulsiones y retraso cognitivo (retraso mental, autismo y problemas de conducta). La gravedad de la enfermedad varía ampliamente entre los pacientes con TSC en general, y la variabilidad en el fenotipo es detectable dentro de familias individuales, donde todos los individuos afectados tienen la misma mutación TSC1 o TSC2. Los fenotipos neurocognitivos en TSC varían desde un profundo retraso mental, epilepsia intratable y autismo hasta cognición normal y solo un fenotipo conductual leve. Sin embargo, la base de esta variabilidad fenotípica no se comprende. Hay un creciente cuerpo de literatura que implica la variación genética en los "genes modificadores" como un agente de la heterogeneidad fenotípica en los trastornos mendelianos, como el TSC. Aún no se ha estudiado el papel de los modificadores genéticos en la gravedad de la enfermedad en el CET familiar y el CET esporádico. Este estudio tiene como objetivo llevar a cabo un estudio sistemático para examinar los efectos de las variantes genéticas distintas de los genes TSC en la variabilidad fenotípica en pacientes TSC familiares (padre afectado, hijo y hermanos no afectados) y TSC esporádico. Los principales objetivos del estudio son:

1. Identificar nuevas mutaciones genéticas (modificadores genéticos) en pares familiares de CET y casos esporádicos que den cuenta de la variabilidad fenotípica.
2. Determinación de diferencias cuantitativas en expresión génica y desequilibrio de expresión alélica entre fenotipo de enfermedad leve y grave.
3. Establecer un depósito de muestras de cohortes TSC familiares y esporádicas para validar los modificadores genéticos.

Identificar variantes genéticas que diferencian la gravedad de la enfermedad utilizando la secuenciación de próxima generación (NGS) en el ADN y el perfil de expresión génica en el ARN de la sangre para identificar la mutación heterocigota TSC (1 o 2) que causa la enfermedad en pares padre-hijo (P-C) y casos esporádicos con una forma leve y grave de la enfermedad. El uso de la secuenciación de próxima generación (NGS) junto con un análisis de datos mejorado en esta propuesta superará muchas de las barreras en la identificación de modificadores genéticos. Los investigadores también estudiarán células de fibroblastos cultivados e hisopos bucales de pares P-C para validar los hallazgos. El uso de la secuenciación de próxima generación (NGS) junto con un análisis de datos mejorado en esta propuesta superará muchas de las barreras en la identificación de modificadores genéticos. Esta investigación tiene el potencial de abordar una brecha científica crítica en la comprensión de la variabilidad fenotípica. Los investigadores pueden desarrollar un "perfil molecular" que se correlacione con la gravedad de la enfermedad y la prediga. Los hallazgos pueden proporcionar una herramienta para la predicción temprana de la gravedad de la enfermedad, lo que permite el uso de tratamientos modificadores de la enfermedad que pueden prevenir el desarrollo de un fenotipo neurocognitivo grave.

Como no se trata de un protocolo de tratamiento, no existe un criterio de valoración principal.