Undersøgelser i patienter med tuberøs sklerosekompleks

Tuberøs sklerosekompleks (TSC) er en autosomal dominant neurogenetisk lidelse, forårsaget af heterozygote mutationer i mindst to forskellige gener, TSC1 og TSC2. Det anslås at påvirke 1 ud af 6000 og viser både fænotypisk og genetisk heterogenitet. Det er karakteriseret ved en række symptomer, herunder hudlæsioner, renale angiomyolipomer, hjerterabdomyomer, anfald og kognitiv forsinkelse (mental retardering, autisme og adfærdsproblemer). Sværhedsgraden af ​​sygdommen varierer meget blandt patienter med TSC generelt, og variabilitet i fænotype kan påvises inden for enkeltfamilier, hvor alle berørte individer har den samme TSC1- eller TSC2-mutation. Neurokognitive fænotyper i TSC varierer fra dyb mental retardering, uoverskuelig epilepsi og autisme til normal kognition og kun en mild adfærdsfænotype. Grundlaget for denne fænotypiske variabilitet er imidlertid ikke forstået. Der er en voksende mængde litteratur, der implicerer genetisk variation i "modificerende gener" som et middel til fænotypisk heterogenitet i Mendelske lidelser, såsom TSC. Rollen af ​​genetiske modifikatorer på sygdommens sværhedsgrad er endnu ikke undersøgt i familiær TSC og sporadisk TSC. Denne undersøgelse har til formål at udføre en systematisk undersøgelse for at undersøge virkningerne af andre genetiske varianter end TSC-gener på fænotypisk variabilitet hos familiære TSC-patienter (ramte forældre, barn og upåvirkede søskende) og sporadisk TSC. Hovedformålene med undersøgelsen er:

1. At identificere nye genmutationer (genetiske modifikatorer) i TSC familiære par og sporadiske tilfælde, der tegner sig for den fænotypiske variabilitet.
2. Bestemmelse af kvantitative forskelle i genekspression og allelekspressionsubalance mellem mild og svær sygdomsfænotype.
3. Etabler et prøvelager af familiær og sporadisk TSC-kohorte for at validere de genetiske modifikatorer.

At identificere genetiske varianter, der differentierer sygdommens sværhedsgrad ved hjælp af næste generations sekventering (NGS) i DNA og genekspressionsprofil i RNA fra blod for at identificere sygdomsfremkaldende heterozygot TSC(1 eller 2) mutation i forældre-barn (P-C) par og sporadiske tilfælde med en mild og svær form for sygdommen. Brug af næste generations sekventering (NGS) sammen med forbedret dataanalyse i dette forslag vil overvinde mange af barriererne i at identificere genetiske modifikatorer. Forskerne vil også studere dyrkede fibroblastceller og mundprøver fra P-C-par for at validere resultaterne. Brug af næste generations sekventering (NGS) sammen med forbedret dataanalyse i dette forslag vil overvinde mange af barriererne i at identificere genetiske modifikatorer. Denne forskning har potentialet til at adressere et kritisk videnskabeligt hul i forståelsen af ​​den fænotypiske variabilitet. Efterforskerne kan muligvis udvikle en "molekylær profil", der korrelerer med og forudsiger sygdommens sværhedsgrad. Resultaterne kan give et værktøj til tidlig forudsigelse af sygdommens sværhedsgrad, hvilket muliggør brugen af ​​sygdomsmodificerende behandlinger, der kan forhindre udviklingen af ​​en alvorlig neurokognitiv fænotype.

Da dette ikke er en behandlingsprotokol, er der ikke noget primært endepunkt.