Předoperační intravenózní infuze železa ke snížení pooperačních komplikací: pilotní randomizovaná kontrolní studie (PIRCAS)

Předoperační anémie je celosvětově běžná, pohybuje se od 25 % u endoprotéz kolene do 60 % u kolorektálních malignit. V Singapuru má asi čtvrtina (27 %) všech pacientů anémii před operací v hlavním terciárním centru. V současné době je míra předoperační anémie v Singapurské všeobecné nemocnici (SGH) 26,6 %.

Jedná se o alarmující problém veřejného zdraví, protože negativní dopad předoperační anémie na pooperační výsledky byl dobře zdokumentován a zahrnuje zvýšenou míru peroperačních krevních transfuzí, mortalitu, nepříznivé srdeční a nekardiální komplikace včetně plicních komplikací, infekcí ran, systémovou sepsi. a žilní tromboembolie, stejně jako prodloužená doba hospitalizace a zvýšené náklady na zdravotní péči. Tyto údaje naznačují, že snížení předoperační anémie před velkým chirurgickým zákrokem je nezbytné pro zlepšení klinických výsledků a snížení nákladů na zdravotní péči.

Tato studie reaguje na naléhavou potřebu optimalizovat současnou standardní praxi pro zvládání předoperační anémie. Je navržena jako otevřená, paralelně navržená pilotní randomizovaná kontrolní studie k určení proveditelnosti provedení rozsáhlejší studie zaměřené na zkoumání snížení míry komplikací. Budou dvě ramena, intervenční (IV FCM 15 mg/kg, do 1000 mg) a obvyklá péče (Fumarát železnatý 200 mg dvakrát denně). Všichni účastníci budou sledováni po dobu tří měsíců od data provozu.

60 účastníků bude náhodně rozděleno v poměru 1:1 buď na předoperační FCM (intervence) nebo perorální železo (standardní péče). Účastníci jsou stratifikováni podle chirurgického typu (operace horního nebo dolního střeva) a chirurgického přístupu (laparoskopický nebo otevřený). Velikost vzorku byla vybrána na základě pozorování, že alespoň 12 účastníků na skupinu poskytuje adekvátní přesnost měření a schopnost detekovat asociace. Cílem studie je vybalancovat 15 účastníků na vrstvu, aby se zohlednily výpadky a ztráty, které je třeba sledovat.

Před zařazením do studie bude získán písemný informovaný souhlas. Studijní údaje budou vkládány do zabezpečeného systému správy dat a uchovávány po dobu až 6 let po ukončení studia, v souladu s institucionální směrnicí. Nebudou zaznamenávány žádné procedury na elektronická média.

Dávkování FCM je založeno na maximální dávce intravenózního železa, kterou lze bezpečně podat v rozumném časovém období. Zvolená dávka pro studii odpovídá výrobcem doporučené IV FCM dávce pro doplňování železa u anémie z nedostatku železa. (štítek schváleného produktu připojen jako příloha). Tato dávka 15 mg/kg nebo až 1 000 mg byla také dávkou používanou v jiných podobných studiích, což usnadnilo srovnání výsledků napříč studovanými populacemi. Stejně jako v doporučení výrobce bude lék naředěn ve 250 ml normálního fyziologického roztoku a podáván po dobu 30 minut, přičemž pacient bude pečlivě sledován na známky a příznaky hypersenzitivních reakcí během každé injekce a po dobu nejméně 30 minut po každé injekci. Pokud se vyvine kontraindikace IV FCM, léčba se zastaví a zahájí se obvyklá péče. Takové reakce budou zaznamenány a analyzovány jako nežádoucí příhoda. Chirurg bude informován o účasti pacienta ve studii.

Dávkování pro perorální železo by bylo podle současného klinického protokolu, což je fumarát železnatý 200 mg dvakrát denně.

Stanovit účinnost jedné předoperační dávky IV FCM ve srovnání s perorální terapií železem pro léčbu anémie z nedostatku železa před velkou abdominální operací při snížení potřeby peroperační krevní transfuze a 30denního výskytu pooperačních komplikací. Další vedlejší cíle:

• Vyhodnotit účinek intravenózního FCM ve srovnání s perorálním železem na změnu hladin hemoglobinu.
• Zhodnotit účinek intravenózního FCM ve srovnání s perorálním železem na délku hospitalizace a mortalitu.
• Zhodnotit účinek intravenózního FCM ve srovnání s perorálním železem na kvalitu života související se zdravím.
• Vyhodnotit využití zdrojů a náklady spojené s léčbou intravenózním FCM ve srovnání s perorálním železem.

Hlášení nežádoucích příhod spočívá v tom, že PI předloží schvalujícímu CIRB vyplněný formulář hlášení SAE ve stanoveném časovém rámci. PI je odpovědná za informování zástupce instituce (místní SAE s následkem smrti), sponzora nebo regulačních orgánů podle potřeby a potřeby.

Časová osa hlášení CIRB:

• SAE, které mají za následek smrt, bez ohledu na kauzalitu, by měly být hlášeny okamžitě – do 24 hodin poté, co se PI o události dozvěděl.
• Místní život ohrožující (neočekávaná/očekávaná) SAE by měla být hlášena nejpozději do 7 kalendářních dnů poté, co se zkoušející o události dozvěděl, a poté by měla následovat úplná zpráva do 8 dalších kalendářních dnů.
• Místní neočekávané SAE, které jsou souvisejícími příhodami, ale neohrožují život, by měly být hlášeny nejpozději do 15 kalendářních dnů poté, co se zkoušející o události dozvěděl.
• Zvýšení četnosti výskytu místních očekávaných SAE, které je považováno za klinicky významné, by mělo být hlášeno do 15 kalendářních dnů poté, co se PI o této události dozví.
• Místní očekávané SAE by měly být hlášeny každoročně (společně se zprávou o stavu studie pro každoroční přezkoumání).
• Místní neočekávané a nepravděpodobné související SAE, které neohrožují život, by měly být také hlášeny každoročně (společně se zprávou o stavu studie pro každoroční přezkoumání).
• Místní neočekávané AE, které souvisejí s příhodami, by měly být hlášeny alespoň jednou ročně (společně se zprávou o stavu studie pro každoroční přezkoumání).
• Nelokální neočekávané SAE, které jsou smrtelné nebo život ohrožující a rozhodně/pravděpodobně/možná související, by měly být hlášeny nejpozději do 30 kalendářních dnů poté, co se PI o události dozvěděl.

Všechny SAE, které jsou neočekávané a související se studovaným lékem, budou hlášeny HSA. Všechny SAE budou hlášeny HSA podle pokynů HSA pro průmysl „Požadavky na hlášení bezpečnosti pro klinické studie léčiv“. Vyšetřovatel je odpovědný za informování HSA nejpozději do 15 kalendářních dnů od prvního zjištění, že případ splňuje podmínky pro urychlené hlášení. Následné informace budou aktivně vyhledávány a předkládány, jakmile budou k dispozici. V případě smrtelných nebo život ohrožujících případů bude HSA informována co nejdříve, ale nejpozději do 7 kalendářních dnů od prvního zjištění, že případ splňuje podmínky, a poté bude do 8 dalších kalendářních dnů následovat úplná zpráva.

Sledování údajů a bezpečnosti bude provádět hlavní zkoušející a spoluřešitelé a bude podrobeno auditu a sledování postupů oddělením výzkumu, SGH a také CIRB.

Platí následující opatření:

1. Účastníci se známými stavy, které by mohly ohrozit jejich bezpečnost během provádění intervence, jsou vyloučeni (viz kritéria vyloučení výše)
2. Základní vitální hodnoty, jako je krevní tlak, saturace kyslíkem a srdeční frekvence, se měří před zahájením infuze a po jejím ukončení
3. Pacient je sledován po dobu 30 minut po ukončení IV infuze FCM, zda se u něj nevyskytují známky a příznaky reakcí přecitlivělosti.
4. V případě jakýchkoli nežádoucích reakcí budou účastníci okamžitě léčeni podle standardních klinických pokynů pro nežádoucí účinky / závažné nežádoucí účinky.

Všechny údaje budou monitorovány a přezkoumány PI nebo spoluřešiteli. Zaškolení bude mít koordinátor výzkumu a zadání dat z formulářů kazuistiky pro analýzu bude ověřeno druhou osobou ze studijního týmu.

Údaje budou zapsány na papíře, než budou deidentifikovány a vloženy elektronicky pro analýzu. Stávající perioperační chirurgická, JIP a nemocniční data budou použita k zachycení demografie pacientů, naléhavosti zákroku, peroperačních postupů a anestetik, využití krevních produktů, mechanické ventilace, deliria/kómatu, JIP a nemocničního LOS a závažných nežádoucích příhod. Místní výzkumní pracovníci zadají neidentifikovaná data studie do formuláře elektronické případové zprávy specifické pro studii.

Tištěná kopie výzkumných dat bude uchovávána v uzamčené skříni v prostoru určeném pouze pro personál Předoperačního hodnotícího centra, blok 3, úroveň 1, SGH. Měkká kopie všech dat bude uchovávána na heslem chráněném počítači v rámci zabezpečené sítě nemocnice, která se nachází ve stejné oblasti pouze pro personál. Všechna data budou deidentifikována. Účastníkům nebude v datech zobrazeno jejich NRIC a jména. Místo toho bude každému účastníkovi přidělen kód pro ochranu důvěrnosti výzkumných dat. Klíč ke kódu bude uchováván v samostatné kanceláři s kontrolovaným přístupem, pouze pro personál na oddělení anesteziologie SGH. PI bude mít přístup k identifikátorům.

Pro cíl 1 by byl zásah považován za proveditelný, pokud by bylo dosaženo následujících tří cílů:

1. 98,5 % subjektů dostalo studovaný lék do 5 dnů od zařazení
2. Nábor 30 účastníků během 4 měsíců
3. Kompletní sledování alespoň u 90 % subjektů U sekundárních cílů budou pomocí analýzy kovariance odhadnuty průběžné výsledky, průměrné rozdíly a 95 % CI. Pro binární výsledky budou rizikové poměry a rizikové rozdíly a jejich 95% CI odhadnuty pomocí binomické regrese. Pokud jde o výsledky a četnost časů do události, poměry rizik budou odhadnuty pomocí Coxových proporcionálních rizik nebo modelů negativní binomické regrese, podle potřeby.

Zkoušející/instituce/instituce povolí monitorování související se studií, audity a/nebo IRB přezkoumání a regulační inspekce, poskytující přímý přístup ke zdrojovým datům/dokumentům.

Všechny údaje budou monitorovány a přezkoumány PI nebo spoluřešiteli. Zaškolení bude mít koordinátor výzkumu a zadání dat z formulářů kazuistiky pro analýzu bude ověřeno druhou osobou ze studijního týmu.

Pokud budou úspěšné, budou výsledky informovat o pokynech pro klinickou praxi, povedou k lepším pacientům a klinickým výsledkům, sníží zátěž systému zdravotní péče a změní politiku týkající se zdraví. Například všechny formy intravenózní terapie železem nejsou v současné době dotovány singapurskou vládou, což je v příkrém rozporu s alogenní krevní transfuzí, která je dotována a je pro účastníky snadno dostupná za podstatně sníženou sazbu. Léčba intravenózním železem bude tedy účastníky stát více z kapsy než alogenní krevní transfuze. Začlenění protokolu pro předoperační korekci anémie do současného chirurgického postupu je potenciální strategií pro boj s inflací nákladů na zdravotní péči a rostoucí poptávkou po krevních produktech.