Infusion de fer intraveineuse préopératoire pour réduire les complications post-chirurgicales : un essai pilote randomisé contrôlé (PIRCAS)

L'anémie préopératoire est courante dans le monde entier, allant de 25 % dans les arthroplasties du genou à 60 % dans les tumeurs malignes colorectales. À Singapour, environ un quart (27 %) de tous les patients souffrent d'anémie avant l'opération dans un centre tertiaire principal. Actuellement, le taux d'anémie préopératoire à l'hôpital général de Singapour (SGH) est de 26,6 %.

Il s'agit d'un problème de santé publique alarmant car l'impact négatif de l'anémie préopératoire sur les résultats post-chirurgicaux a été bien documenté et comprend des taux accrus de transfusion sanguine périopératoire, de mortalité, de complications cardiaques et non cardiaques indésirables, y compris des complications pulmonaires, des infections de plaies, une septicémie systémique. et la thromboembolie veineuse, ainsi que la durée prolongée du séjour à l'hôpital et l'augmentation des coûts des soins de santé. Ces données suggèrent que la réduction de l'anémie préopératoire avant une intervention chirurgicale majeure est impérative pour améliorer les résultats cliniques et réduire les coûts des soins de santé.

Cette étude répond à un besoin urgent d'optimiser la pratique courante actuelle de prise en charge de l'anémie préopératoire. Il est conçu comme un essai contrôlé randomisé pilote de conception parallèle et ouvert pour déterminer la faisabilité de mener une étude à plus grande échelle alimentée pour étudier la réduction du taux de complications. Il y aura deux bras, intervention (IV FCM 15mg/kg, jusqu'à 1000 mg) et soins habituels (fumarate ferreux 200mg deux fois par jour). Tous les participants seront suivis pendant trois mois à compter de la date de l'opération.

60 participants seront répartis au hasard dans un rapport 1: 1 pour recevoir soit le FCM préopératoire (intervention) soit le fer oral (soins standard). Les participants sont stratifiés selon le type chirurgical (chirurgies intestinales supérieures ou inférieures) et l'approche chirurgicale (laparoscopique ou ouverte). La taille de l'échantillon a été sélectionnée sur la base de l'observation qu'au moins 12 participants par groupe fournissent une précision de mesure et une puissance adéquates pour détecter les associations. L'étude vise à équilibrer 15 participants par strate pour tenir compte des abandons et des perdus de vue.

Un consentement éclairé écrit sera obtenu avant l'inscription à l'étude. Les données de l'étude seront saisies dans un système de gestion de données sécurisé et conservées jusqu'à 6 ans après la fin de l'étude, conformément aux directives institutionnelles. Aucune procédure ne sera enregistrée sur support électronique.

La posologie du FCM est basée sur la dose maximale de fer par voie intraveineuse qui peut être administrée en toute sécurité dans un délai raisonnable. La dose sélectionnée pour l'étude correspond à la dose IV FCM recommandée par le fabricant pour la réplétion en fer dans l'anémie ferriprive. (Étiquette du produit homologué jointe en annexe). Cette dose de 15 mg/kg ou jusqu'à 1 000 mg était également la dose utilisée dans d'autres essais similaires, facilitant ainsi la comparaison des résultats entre les populations étudiées. Conformément aux recommandations du fabricant, le médicament sera dilué dans 250 ml de solution saline normale et administré pendant 30 minutes, le patient étant étroitement surveillé pour déceler les signes et symptômes de réactions d'hypersensibilité pendant et pendant au moins 30 minutes après chaque injection. Si une contre-indication à IV FCM se développe, le traitement sera arrêté et les soins habituels commenceront. Ces réactions seront enregistrées et analysées comme un événement indésirable. Le chirurgien sera informé de la participation du patient à l'étude.

Le dosage du fer par voie orale serait conforme au protocole clinique actuel, à savoir le fumarate ferreux 200 mg deux fois par jour.

Déterminer l'efficacité d'une dose préopératoire unique de FCM IV, par rapport à la thérapie orale de fer pour le traitement de l'anémie ferriprive avant une chirurgie abdominale majeure, pour réduire les besoins de transfusion sanguine périopératoire et l'incidence à 30 jours des complications postopératoires. Autres objectifs secondaires :

• Évaluer l'effet de la FCM par voie intraveineuse par rapport au fer par voie orale sur la modification des taux d'hémoglobine.
• Évaluer l'effet de la FCM par voie intraveineuse par rapport au fer par voie orale sur la durée du séjour à l'hôpital et la mortalité.
• Évaluer l'effet de la FCM par voie intraveineuse par rapport au fer par voie orale sur la qualité de vie liée à la santé.
• Évaluer l'utilisation des ressources et les coûts associés au traitement par FCM intraveineux par rapport au fer par voie orale.

Le signalement d'événements indésirables implique que le PI soumette au CCRI approuvant le formulaire de signalement d'EIG dûment rempli dans les délais stipulés. PI est responsable d'informer le représentant de l'établissement (SAE local entraînant le décès), le sponsor ou les organismes de réglementation, selon les besoins et les circonstances.

Calendrier de déclaration au CCRI :

• Les EIG qui entraînent la mort, quelle qu'en soit la cause, doivent être signalés immédiatement - dans les 24 heures suivant la prise de connaissance de l'événement par le PI.
• Les EIG locaux menaçant le pronostic vital (inattendus/attendus) doivent être signalés au plus tard 7 jours calendaires après que l'investigateur a pris connaissance de l'événement, suivi d'un rapport complet dans les 8 jours calendaires supplémentaires.
• Les EIG locaux inattendus qui sont des événements connexes, mais qui ne mettent pas la vie en danger, doivent être signalés au plus tard 15 jours calendaires après que l'investigateur a pris connaissance de l'événement.
• Une augmentation du taux d'apparition d'un EIG local attendu, qui est jugé cliniquement important, doit être signalée dans les 15 jours calendaires suivant la prise de connaissance de l'événement par l'IP.
• Les SAE locaux attendus doivent être signalés chaque année (avec le rapport sur l'état de l'étude pour examen annuel).
• Les EIG locaux inattendus et peu probables qui ne mettent pas la vie en danger doivent également être signalés chaque année (avec le rapport sur l'état de l'étude pour examen annuel).
• Les EI inattendus locaux qui sont des événements connexes doivent être signalés au moins une fois par an (avec le rapport sur l'état de l'étude pour examen annuel).
• Les EIG inattendus non locaux qui sont mortels ou qui mettent la vie en danger et qui sont certainement/probablement/possiblement liés doivent être signalés au plus tard 30 jours calendaires après que le PI a pris connaissance de l'événement.

Tous les EIG inattendus et liés au médicament à l'étude seront signalés à la HSA. Tous les EIG seront signalés à la HSA conformément aux directives de la HSA pour l'industrie « Exigences de déclaration de sécurité pour les essais cliniques sur les médicaments ». L'investigateur est chargé d'informer HSA au plus tard 15 jours calendaires après avoir pris connaissance pour la première fois que le cas est éligible pour une notification accélérée. Des informations de suivi seront activement recherchées et soumises dès qu'elles seront disponibles. Pour les cas mortels ou mettant la vie en danger, HSA sera informé dès que possible mais au plus tard 7 jours calendaires après la première connaissance qu'un cas est admissible, suivi d'un rapport complet dans les 8 jours calendaires supplémentaires.

La surveillance des données et de la sécurité sera effectuée par le chercheur principal et les co-chercheurs, et soumise à un audit et à une surveillance des pratiques par la Division de la recherche, SGH ainsi que le CCRI.

Les précautions suivantes sont en place :

1. Les participants avec des conditions connues qui pourraient compromettre leur sécurité pendant l'administration de l'intervention sont exclus (voir les critères d'exclusion ci-dessus)
2. Les paramètres vitaux de base tels que la pression artérielle, la saturation en oxygène et la fréquence cardiaque sont pris avant le début de la perfusion et après la fin de la perfusion
3. Le patient est surveillé pendant 30 minutes après la fin de la perfusion IV de FCM pour tout signe et symptôme de réactions d'hypersensibilité
4. En cas d'effets indésirables, les participants seront rapidement pris en charge conformément aux directives cliniques standard des événements indésirables / événements indésirables graves.

Toutes les données seront surveillées et examinées par le chercheur principal ou les co-chercheurs. Une formation sera donnée au coordonnateur de la recherche et la saisie des données des formulaires de rapport de cas pour analyse sera vérifiée par une deuxième personne de l'équipe d'étude.

Les données seront saisies sur papier, avant d'être anonymisées et saisies électroniquement pour analyse. Les données chirurgicales périopératoires, de l'USI et de l'hôpital existantes seront utilisées pour saisir les données démographiques des patients, l'urgence de la procédure, la procédure peropératoire et les variables anesthésiques, l'utilisation des produits sanguins, la ventilation mécanique, le délire/coma, la durée de séjour de l'USI et de l'hôpital et les événements indésirables majeurs. Le personnel de recherche local saisira les données d'étude anonymisées sur un formulaire de rapport de cas électronique spécifique à l'essai.

Une copie papier des données de recherche sera conservée dans une armoire verrouillée dans la zone réservée au personnel du Centre d'évaluation préopératoire, bloc 3 niveau 1, SGH. Une copie électronique de toutes les données sera conservée sur un PC protégé par mot de passe au sein du réseau sécurisé de l'hôpital, situé dans la même zone réservée au personnel. Toutes les données seront anonymisées. Les participants n'auront pas leur NRIC et leurs noms affichés dans les données. Au lieu de cela, un code sera attribué à chaque participant pour protéger la confidentialité des données de recherche. La clé du code sera conservée dans un bureau séparé réservé au personnel, à accès contrôlé, au sein du département d'anesthésiologie, SGH. Le PI aura accès aux identifiants.

Pour le but 1, l'intervention serait jugée faisable si les trois objectifs suivants étaient atteints :

1. 98,5 % des sujets recevront le médicament à l'étude dans les 5 jours suivant l'inscription
2. Recrutement de 30 participants en 4 mois
3. Suivi complet chez au moins 90 % des sujets Pour les objectifs secondaires, les résultats continus, les différences moyennes et les IC à 95 % seront estimés à l'aide d'une analyse de covariance. Pour les résultats binaires, les risques relatifs et les différences de risque et leurs IC à 95 % seront estimés à l'aide d'une régression binomiale. Pour les résultats et les taux de temps jusqu'à l'événement, les rapports de risque seront estimés à l'aide des risques proportionnels de Cox ou des modèles de régression binomiale négative, selon le cas.

L'investigateur (s) / établissement (s) permettra la surveillance, les audits et / ou l'examen par la CISR et l'inspection réglementaire liés à l'étude, offrant un accès direct aux données / documents sources.

Toutes les données seront surveillées et examinées par le chercheur principal ou les co-chercheurs. Une formation sera donnée au coordonnateur de la recherche et la saisie des données des formulaires de rapport de cas pour analyse sera vérifiée par une deuxième personne de l'équipe d'étude.

En cas de succès, les résultats éclaireront les lignes directrices de pratique clinique, se traduiront par de meilleurs résultats cliniques et pour les patients, réduiront le fardeau sur le système de soins de santé et modifieront les politiques liées à la santé. Par exemple, toutes les formes de thérapie intraveineuse au fer ne sont actuellement pas subventionnées par le gouvernement de Singapour, ce qui contraste fortement avec la transfusion sanguine allogénique, qui est subventionnée et facilement disponible à un tarif considérablement réduit pour les participants. Par conséquent, il en coûtera plus cher aux participants d'être traités avec du fer par voie intraveineuse que d'avoir une transfusion sanguine allogénique. L'intégration d'un protocole préopératoire de correction de l'anémie dans le parcours chirurgical actuel est une stratégie potentielle pour lutter contre l'inflation des coûts de santé et la demande croissante de produits sanguins.