Preoperatieve intraveneuze ijzerinfusie om postoperatieve complicaties te verminderen: een pilot-gerandomiseerde controleproef (PIRCAS)

Preoperatieve anemie komt wereldwijd veel voor, variërend van 25% bij knieprothesen tot 60% bij colorectale maligniteiten. In Singapore heeft ongeveer een kwart (27%) van alle patiënten bloedarmoede voorafgaand aan een operatie in een belangrijk tertiair centrum. Momenteel is het percentage preoperatieve bloedarmoede in het Singapore General Hospital (SGH) 26,6%.

Dit is een alarmerend probleem voor de volksgezondheid, aangezien de negatieve invloed van preoperatieve bloedarmoede op de postoperatieve resultaten goed is gedocumenteerd en onder meer bestaat uit verhoogde perioperatieve bloedtransfusies, sterfte, ongunstige cardiale en niet-cardiale complicaties, waaronder longcomplicaties, wondinfecties, systemische sepsis. en veneuze trombo-embolie, evenals een verlengd ziekenhuisverblijf en hogere zorgkosten. Deze gegevens suggereren dat het verminderen van preoperatieve bloedarmoede voorafgaand aan een grote operatie noodzakelijk is om de klinische resultaten te verbeteren en de zorgkosten te verlagen.

Deze studie komt tegemoet aan een dringende behoefte om de huidige standaardpraktijk voor het beheersen van preoperatieve bloedarmoede te optimaliseren. Het is ontworpen als een open-label, parallel opgezet pilootonderzoek met gerandomiseerde controle om de haalbaarheid te bepalen van het uitvoeren van een onderzoek op grotere schaal, gericht op het onderzoeken van de vermindering van het aantal complicaties. Er zullen twee armen zijn, interventie (IV FCM 15 mg/kg, tot 1000 mg) en gebruikelijke zorg (ijzerfumaraat 200 mg tweemaal daags). Alle deelnemers worden gevolgd gedurende drie maanden vanaf de datum van operatie.

60 deelnemers worden willekeurig toegewezen in een verhouding van 1:1 aan preoperatieve FCM (interventie) of oraal ijzer (standaardzorg). Deelnemers zijn gestratificeerd naar chirurgisch type (bovenste of onderste darmoperaties) en chirurgische benadering (laparoscopisch of open). De steekproefomvang werd geselecteerd op basis van de observatie dat ten minste 12 deelnemers per groep voldoende meetprecisie en vermogen bieden om associaties te detecteren. De studie heeft tot doel om 15 deelnemers per laag in evenwicht te brengen om rekening te houden met uitval en verlies om op te volgen.

Schriftelijke geïnformeerde toestemming zal worden verkregen voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek. Studiegegevens worden ingevoerd in een beveiligd gegevensbeheersysteem en tot 6 jaar na het einde van de studie bewaard, volgens de richtlijnen van de instelling. Er worden geen procedures vastgelegd op elektronische media.

De dosering voor FCM is gebaseerd op de maximale dosis intraveneus ijzer die binnen een redelijke tijd veilig kan worden toegediend. De geselecteerde dosis voor het onderzoek komt overeen met de door de fabrikant aanbevolen IV FCM-dosis voor ijzerrepletie bij bloedarmoede door ijzertekort. (Goedgekeurd productlabel bijgevoegd als bijlage). Deze dosis van 15 mg/kg of tot 1000 mg was ook de dosis die werd gebruikt in andere vergelijkbare onderzoeken, waardoor vergelijking van resultaten tussen studiepopulaties gemakkelijker werd. Zoals aanbevolen door de fabrikant, wordt het geneesmiddel verdund in 250 ml normale zoutoplossing en gedurende 30 minuten toegediend, waarbij de patiënt nauwlettend wordt geobserveerd op tekenen en symptomen van overgevoeligheidsreacties tijdens en gedurende ten minste 30 minuten na elke injectie. Als zich een contra-indicatie voor IV FCM ontwikkelt, wordt de behandeling stopgezet en wordt begonnen met de gebruikelijke zorg. Dergelijke reacties worden geregistreerd en geanalyseerd als een bijwerking. De chirurg wordt geïnformeerd over de deelname van de patiënt aan het onderzoek.

De dosering voor oraal ijzer zou volgens het huidige klinische protocol zijn, namelijk ferrofumaraat 200 mg tweemaal daags.

Om de effectiviteit te bepalen van een enkele preoperatieve dosis IV FCM, vergeleken met orale ijzertherapie voor de behandeling van bloedarmoede door ijzertekort voorafgaand aan een grote buikoperatie, bij het verminderen van de behoefte aan perioperatieve bloedtransfusie en de incidentie van postoperatieve complicaties na 30 dagen. Andere secundaire doelstellingen:

• Om het effect van intraveneuze FCM te evalueren in vergelijking met oraal ijzer op verandering in hemoglobinegehalte.
• Om het effect van intraveneuze FCM te evalueren in vergelijking met oraal ijzer op de duur van het ziekenhuisverblijf en de mortaliteit.
• Om het effect van intraveneuze FCM te evalueren in vergelijking met oraal ijzer op de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven.
• Om het gebruik van hulpbronnen en de kosten in verband met de behandeling met intraveneus FCM te evalueren in vergelijking met oraal ijzer.

Bij het melden van ongewenste voorvallen dient de PI het ingevulde SAE-rapportageformulier binnen de gestelde termijn in bij de goedkeurende CIRB. PI is verantwoordelijk voor het informeren van de vertegenwoordiger van de instelling (lokale SAE met de dood tot gevolg), sponsor of regelgevende instanties zoals vereist en passend.

Tijdlijn rapportage aan CIRB:

• SAE die de dood tot gevolg hebben, ongeacht de oorzaak, moeten onmiddellijk worden gemeld - binnen 24 uur nadat de PI op de hoogte is van de gebeurtenis.
• Lokale levensbedreigende (onverwachte/verwachte) SAE moet uiterlijk 7 kalenderdagen nadat de onderzoeker op de hoogte is van de gebeurtenis worden gemeld, gevolgd door een volledige melding binnen 8 extra kalenderdagen.
• Lokale onverwachte SAE die gerelateerde gebeurtenissen zijn, maar niet levensbedreigend, moeten uiterlijk 15 kalenderdagen nadat de onderzoeker op de hoogte is van de gebeurtenis worden gemeld.
• Een toename in het optreden van lokaal verwachte SAE, die als klinisch belangrijk wordt beschouwd, moet worden gemeld binnen 15 kalenderdagen nadat de PI op de hoogte is van het voorval.
• Lokaal verwachte SAE moet jaarlijks worden gerapporteerd (samen met het Study Status Report voor jaarlijkse beoordeling).
• Lokale onverwachte en onwaarschijnlijke SAE die niet levensbedreigend zijn, moeten ook jaarlijks worden gerapporteerd (samen met het Study Status Report voor jaarlijkse beoordeling).
• Lokale onverwachte AE die gerelateerde gebeurtenissen zijn, moeten minstens jaarlijks worden gerapporteerd (samen met het Study Status Report voor jaarlijkse beoordeling).
• Niet-lokale onverwachte SAE die fataal of levensbedreigend zijn en zeker/waarschijnlijk/mogelijk verband houden, moeten uiterlijk 30 kalenderdagen nadat de PI op de hoogte is van de gebeurtenis worden gemeld.

Alle SAE's die onverwacht zijn en verband houden met het onderzoeksgeneesmiddel zullen worden gerapporteerd aan HSA. Alle SAE's zullen aan HSA worden gerapporteerd volgens de HSA-richtlijn voor de industrie "Veiligheidsrapportagevereisten voor klinische geneesmiddelenonderzoeken". Het is de verantwoordelijkheid van de onderzoeker om HSA uiterlijk 15 kalenderdagen na de eerste kennisname te informeren dat de zaak in aanmerking komt voor versnelde melding. Er zal actief naar vervolginformatie worden gezocht en deze zal worden ingediend zodra deze beschikbaar komt. Voor dodelijke of levensbedreigende gevallen wordt HSA zo snel mogelijk op de hoogte gebracht, maar niet later dan 7 kalenderdagen na de eerste kennis dat een geval in aanmerking komt, gevolgd door een volledig rapport binnen 8 extra kalenderdagen.

De data- en veiligheidsmonitoring zal worden uitgevoerd door de hoofdonderzoeker en mede-onderzoekers, en worden onderworpen aan audit en monitoring van de praktijken door de afdeling Onderzoek, SGH en CIRB.

De volgende voorzorgsmaatregelen zijn van kracht:

1. Deelnemers met bekende aandoeningen die hun veiligheid tijdens de toediening van de interventie in gevaar kunnen brengen, worden uitgesloten (zie uitsluitingscriteria hierboven)
2. Basislijn vitale functies zoals bloeddruk, zuurstofverzadiging en hartslag worden genomen vóór aanvang van de infusie en na het einde van de infusie
3. De patiënt wordt gedurende 30 minuten na het einde van de IV FCM-infusie gecontroleerd op tekenen en symptomen van overgevoeligheidsreacties
4. In het geval van bijwerkingen zullen deelnemers onmiddellijk worden behandeld volgens de standaard klinische richtlijnen voor bijwerkingen/ernstige bijwerkingen.

Alle gegevens worden gecontroleerd en beoordeeld door de PI of mede-onderzoekers. Er zal training worden gegeven aan de onderzoekscoördinator en de invoer van gegevens uit de casusrapportformulieren voor analyse zal worden geverifieerd door een tweede persoon van het onderzoeksteam.

Gegevens worden op papier ingevoerd, voordat ze worden geanonimiseerd en elektronisch worden ingevoerd voor analyse. Bestaande peri-operatieve chirurgische, ICU- en ziekenhuisgegevens zullen worden gebruikt om demografische gegevens van de patiënt, de urgentie van de procedure, de intra-operatieve procedure en anesthesievariabelen, het gebruik van bloedproducten, mechanische beademing, delirium/coma, ICU en ziekenhuis LOS en ernstige bijwerkingen vast te leggen. Lokaal onderzoekspersoneel zal geanonimiseerde onderzoeksgegevens invoeren op een proefspecifiek elektronisch casusrapportformulier.

Afgedrukte onderzoeksgegevens worden bewaard in een afgesloten kast in de personeelsruimte van het Preoperatieve Assessment Center, blok 3 niveau 1, SGH. Een kopie van alle gegevens wordt bewaard op een met een wachtwoord beveiligde pc binnen het beveiligde netwerk van het ziekenhuis, dat zich in dezelfde personeelsruimte bevindt. Alle gegevens worden geanonimiseerd. De deelnemers zullen hun NRIC en namen niet in de gegevens zien. In plaats daarvan wordt aan elke deelnemer een code toegekend om de vertrouwelijkheid van de onderzoeksgegevens te beschermen. De sleutel tot de code wordt bewaard in een aparte toegangscontrole, alleen voor personeel toegankelijk kantoor binnen de afdeling anesthesiologie, SGH. De PI heeft toegang tot de identifiers.

Voor doelstelling 1 wordt de interventie haalbaar geacht als de volgende drie doelstellingen worden behaald:

1. 98,5% van de proefpersonen ontvangt het onderzoeksgeneesmiddel binnen 5 dagen na inschrijving
2. Werving van 30 deelnemers binnen 4 maanden
3. Volledige follow-up bij ten minste 90% van de proefpersonen. Voor secundaire doelen zullen continue uitkomsten, gemiddelde verschillen en 95%-BI's worden geschat met behulp van covariantieanalyse. Voor binaire uitkomsten zullen risicoverhoudingen en risicoverschillen en hun 95%-BI's worden geschat met behulp van binominale regressie. Voor time-to-event-uitkomsten en -frequenties zullen hazard ratio's worden geschat met behulp van Cox proportionele hazards of negatieve binominale regressiemodellen, naargelang het geval.

De onderzoeker(s)/instelling(en) staan ​​studiegerelateerde monitoring, audits en/of IRB-beoordeling en regelgevende inspectie(s) toe, waarbij directe toegang wordt verleend tot brongegevens/document.

Alle gegevens worden gecontroleerd en beoordeeld door de PI of mede-onderzoekers. Er zal training worden gegeven aan de onderzoekscoördinator en de invoer van gegevens uit de casusrapportformulieren voor analyse zal worden geverifieerd door een tweede persoon van het onderzoeksteam.

Indien succesvol, zullen de resultaten de klinische praktijkrichtlijnen ondersteunen, resulteren in betere patiënt- en klinische resultaten, de belasting van het gezondheidszorgsysteem verminderen en het gezondheidsgerelateerde beleid veranderen. Zo worden alle vormen van intraveneuze ijzertherapie momenteel niet gesubsidieerd door de Singaporese overheid, wat in schril contrast staat met allogene bloedtransfusie, die wordt gesubsidieerd en direct beschikbaar is tegen een aanzienlijk verlaagd tarief voor deelnemers. Daarom zal het de deelnemers meer uit eigen zak kosten om behandeld te worden met intraveneus ijzer dan om allogene bloedtransfusie te krijgen. Het opnemen van een preoperatief anemiecorrectieprotocol in het huidige chirurgische traject is een mogelijke strategie om de inflatie van de zorgkosten en de toenemende vraag naar bloedproducten tegen te gaan.