Infusione di ferro per via endovenosa preoperatoria per ridurre le complicanze post-chirurgiche: uno studio pilota di controllo randomizzato (PIRCAS)

L'anemia preoperatoria è comune in tutto il mondo e varia dal 25% nelle artroplastiche del ginocchio al 60% nelle neoplasie del colon-retto. A Singapore, circa un quarto (27%) di tutti i pazienti soffre di anemia prima dell'operazione in un centro terziario principale. Attualmente, il tasso di anemia preoperatoria nel Singapore General Hospital (SGH) è del 26,6%.

Si tratta di un problema di salute pubblica allarmante poiché l'impatto negativo dell'anemia preoperatoria sugli esiti post-chirurgici è stato ben documentato e comprende un aumento dei tassi di trasfusioni di sangue perioperatorie, mortalità, complicanze cardiache e non cardiache avverse tra cui complicanze polmonari, infezioni della ferita, sepsi sistemica e tromboembolia venosa, così come la durata prolungata della degenza ospedaliera e l'aumento dei costi sanitari. Questi dati suggeriscono che la riduzione dell'anemia preoperatoria prima di un intervento chirurgico importante è indispensabile per migliorare i risultati clinici e ridurre i costi sanitari.

Questo studio risponde a un'urgente necessità di ottimizzare l'attuale pratica standard per la gestione dell'anemia preoperatoria. È concepito come uno studio di controllo randomizzato pilota con progettazione parallela in aperto per determinare la fattibilità di condurre uno studio su scala più ampia alimentato per indagare sulla riduzione del tasso di complicanze. Ci saranno due bracci, intervento (IV FCM 15 mg/kg, fino a 1000 mg) e cure usuali (fumarato ferroso 200 mg due volte al giorno). Tutti i partecipanti saranno seguiti per tre mesi dalla data dell'operazione.

60 partecipanti verranno assegnati in modo casuale in un rapporto 1: 1 a FCM preoperatorio (intervento) o ferro orale (cura standard). I partecipanti sono stratificati per tipo chirurgico (chirurgia intestinale superiore o inferiore) e approccio chirurgico (laparoscopico o aperto). La dimensione del campione è stata selezionata sulla base dell'osservazione che almeno 12 partecipanti per gruppo forniscono un'adeguata precisione di misurazione e potenza per rilevare le associazioni. Lo studio mira a bilanciare 15 partecipanti per strato per tenere conto degli abbandoni e delle perdite al follow-up.

Il consenso informato scritto sarà ottenuto prima dell'arruolamento nello studio. I dati dello studio verranno inseriti in un sistema di gestione dei dati sicuro e conservati fino a 6 anni dopo la fine dello studio, secondo le linee guida istituzionali. Non ci saranno procedure registrate su supporti elettronici.

Il dosaggio per FCM si basa sulla dose massima di ferro per via endovenosa che può essere somministrata in modo sicuro in un periodo di tempo ragionevole. La dose selezionata per lo studio corrisponde alla dose IV FCM raccomandata dal produttore per la replezione di ferro nell'anemia sideropenica. (Etichetta di prodotto approvato allegata come allegato). Questa dose di 15 mg/kg o fino a 1000 mg era anche la dose utilizzata in altri studi simili, facilitando quindi il confronto dei risultati tra le popolazioni di studio. Come con la raccomandazione del produttore, il farmaco verrà diluito in 250 ml di soluzione salina normale e somministrato nell'arco di 30 minuti con il paziente attentamente osservato per segni e sintomi di reazioni di ipersensibilità durante e per almeno 30 minuti dopo ogni iniezione. Se si sviluppa una controindicazione alla FCM EV, il trattamento verrà interrotto e verranno avviate le cure abituali. Tali reazioni saranno registrate e analizzate come evento avverso. Il chirurgo sarà informato della partecipazione del paziente allo studio.

Il dosaggio per il ferro orale sarebbe secondo l'attuale protocollo clinico, che è fumarato ferroso 200 mg due volte al giorno.

Per determinare l'efficacia di una singola dose preoperatoria di FCM IV, rispetto alla terapia con ferro orale per il trattamento dell'anemia sideropenica prima della chirurgia addominale maggiore, nel ridurre il fabbisogno di trasfusioni di sangue perioperatorio e l'incidenza di 30 giorni di complicanze postoperatorie. Altri obiettivi secondari:

• Per valutare l'effetto di FCM per via endovenosa rispetto al ferro orale sul cambiamento dei livelli di emoglobina.
• Per valutare l'effetto di FCM per via endovenosa rispetto al ferro orale sulla durata della degenza ospedaliera e sulla mortalità.
• Valutare l'effetto dell'FCM per via endovenosa rispetto al ferro per via orale sulla qualità della vita correlata alla salute.
• Valutare l'uso delle risorse e i costi associati al trattamento con FCM per via endovenosa rispetto al ferro per via orale.

La segnalazione di eventi avversi prevede che l'IP presenti al CIRB di approvazione il modulo di segnalazione SAE compilato entro il termine stabilito. PI è responsabile di informare il rappresentante dell'istituzione (SAE locale con conseguente decesso), lo sponsor o gli organismi di regolamentazione come richiesto e appropriato.

Tempi di segnalazione al CIRB:

• Gli SAE che provocano la morte, indipendentemente dalla causalità, devono essere segnalati immediatamente - entro 24 ore dal momento in cui il PI viene a conoscenza dell'evento.
• Il SAE locale pericoloso per la vita (inaspettato/previsto) deve essere segnalato entro e non oltre 7 giorni di calendario dopo che lo sperimentatore è venuto a conoscenza dell'evento, seguito da un rapporto completo entro 8 giorni di calendario aggiuntivi.
• Gli SAE locali inattesi che sono eventi correlati, ma non pericolosi per la vita, devono essere segnalati entro e non oltre 15 giorni di calendario dopo che lo sperimentatore è venuto a conoscenza dell'evento.
• Un aumento del tasso di occorrenza di SAE locale atteso, che è giudicato clinicamente importante, deve essere segnalato entro 15 giorni di calendario dopo che l'IP è venuto a conoscenza dell'evento.
• Gli SAE locali attesi devono essere segnalati annualmente (insieme al rapporto sullo stato dello studio per la revisione annuale).
• Anche gli SAE locali inattesi e improbabili che non sono pericolosi per la vita devono essere segnalati annualmente (insieme al rapporto sullo stato dello studio per la revisione annuale).
• Gli eventi avversi locali inattesi che sono eventi correlati devono essere segnalati almeno una volta l'anno (insieme al rapporto sullo stato dello studio per la revisione annuale).
• Gli SAE imprevisti non locali che sono fatali o pericolosi per la vita e sicuramente/probabilmente/possibilmente correlati devono essere segnalati entro e non oltre 30 giorni di calendario dopo che l'IP è venuto a conoscenza dell'evento.

Tutti gli eventi avversi imprevisti e correlati al farmaco oggetto dello studio verranno segnalati all'HSA. Tutti gli eventi avversi gravi saranno segnalati all'HSA in base alla Guida HSA per l'industria "Requisiti di segnalazione sulla sicurezza per le sperimentazioni cliniche sui farmaci". L'investigatore è responsabile di informare l'HSA entro e non oltre 15 giorni di calendario dopo la prima conoscenza che il caso si qualifica per la segnalazione accelerata. Le informazioni di follow-up saranno attivamente ricercate e presentate non appena disponibili. Per i casi mortali o che mettono in pericolo la vita, l'HSA riceverà una notifica il prima possibile, ma non oltre 7 giorni di calendario dalla prima conoscenza che un caso si qualifica, seguita da un rapporto completo entro 8 giorni di calendario aggiuntivi.

I dati e il monitoraggio della sicurezza saranno eseguiti dal ricercatore principale e dai co-ricercatori e sottoposti a verifica e monitoraggio delle pratiche da parte della Divisione di ricerca, SGH e CIRB.

Sono in atto le seguenti precauzioni:

1. Sono esclusi i partecipanti con condizioni note che potrebbero compromettere la loro sicurezza durante la somministrazione dell'intervento (vedere criteri di esclusione sopra)
2. I parametri vitali di base come la pressione sanguigna, la saturazione di ossigeno e la frequenza cardiaca vengono rilevati prima dell'inizio dell'infusione e dopo la fine dell'infusione
3. Il paziente viene monitorato per 30 minuti dopo la fine dell'infusione di FCM IV per eventuali segni e sintomi di reazioni di ipersensibilità
4. In caso di eventuali reazioni avverse, i partecipanti saranno prontamente gestiti secondo le linee guida cliniche standard di eventi avversi / eventi avversi gravi.

Tutti i dati saranno monitorati e rivisti dal PI o dai co-investigatori. La formazione sarà data al coordinatore della ricerca e l'inserimento dei dati dai moduli di case report per l'analisi sarà verificato da una seconda persona del gruppo di studio.

I dati saranno inseriti su carta, prima di essere anonimizzati e inseriti elettronicamente per l'analisi. I dati chirurgici, di terapia intensiva e ospedalieri esistenti verranno utilizzati per acquisire i dati demografici del paziente, l'urgenza della procedura, la procedura intraoperatoria e le variabili anestetiche, l'utilizzo di emoderivati, la ventilazione meccanica, il delirio/coma, la LOS in terapia intensiva e ospedaliera e gli eventi avversi maggiori. Il personale di ricerca locale inserirà i dati anonimi dello studio in un modulo elettronico specifico per la segnalazione del caso.

Una copia cartacea dei dati della ricerca sarà conservata in un armadietto chiuso a chiave all'interno dell'area riservata al personale del Centro di valutazione preoperatoria, Blocco 3 Livello 1, SGH. Una copia elettronica di tutti i dati verrà conservata su un PC protetto da password all'interno della rete sicura dell'ospedale, che si trova nella stessa area riservata al personale. Tutti i dati saranno resi anonimi. I partecipanti non vedranno il loro NRIC e i loro nomi visualizzati nei dati. Verrà invece assegnato un codice a ciascun partecipante per proteggere la riservatezza dei dati della ricerca. La chiave del codice verrà conservata in un ufficio separato ad accesso controllato, riservato al personale all'interno del dipartimento di anestesiologia, SGH. Il PI avrà accesso agli identificatori.

Per l'obiettivo 1, l'intervento sarebbe considerato fattibile se i seguenti tre obiettivi fossero raggiunti:

1. Il 98,5% dei soggetti riceverà il farmaco oggetto dello studio entro 5 giorni dall'arruolamento
2. Reclutamento di 30 partecipanti entro 4 mesi
3. Follow-up completo in almeno il 90% dei soggetti Per obiettivi secondari, i risultati continui, le differenze medie e gli IC al 95% saranno stimati utilizzando l'analisi della covarianza. Per gli esiti binari i rapporti di rischio e le differenze di rischio e i loro IC al 95% saranno stimati utilizzando la regressione binomiale. Per gli esiti e i tassi di tempo all'evento, i rapporti di rischio saranno stimati utilizzando i rischi proporzionali di Cox o modelli di regressione binomiale negativa, a seconda dei casi.

Lo/gli sperimentatore/i/l'istituzione/i consentirà il monitoraggio relativo allo studio, gli audit e/o la revisione dell'IRB e l'ispezione/i regolamentare, fornendo accesso diretto ai dati/documenti di origine.

Tutti i dati saranno monitorati e rivisti dal PI o dai co-investigatori. La formazione sarà data al coordinatore della ricerca e l'inserimento dei dati dai moduli di case report per l'analisi sarà verificato da una seconda persona del gruppo di studio.

In caso di successo, i risultati informeranno le linee guida per la pratica clinica, si tradurranno in migliori risultati clinici e per i pazienti, ridurranno l'onere per il sistema sanitario e cambieranno le politiche relative alla salute. Ad esempio, tutte le forme di terapia con ferro per via endovenosa non sono attualmente sovvenzionate dal governo di Singapore, il che è in netto contrasto con la trasfusione di sangue allogenico, che è sovvenzionata e prontamente disponibile a un tasso sostanzialmente ridotto per i partecipanti. Quindi, costerà di più ai partecipanti essere trattati con ferro per via endovenosa piuttosto che sottoporsi a trasfusioni di sangue allogenico. Incorporare un protocollo di correzione dell'anemia preoperatoria nell'attuale percorso chirurgico è una potenziale strategia per combattere l'inflazione dei costi sanitari e la crescente domanda di emoderivati.