Præoperativ intravenøs jerninfusion for at reducere postkirurgiske komplikationer: et randomiseret pilotforsøg (PIRCAS)

Præoperativ anæmi er almindelig på verdensplan, og spænder fra 25 % i knæarthroplastier til 60 % i kolorektale maligniteter. I Singapore har omkring en fjerdedel (27 %) af alle patienter anæmi før operation på et primært tertiært center. I øjeblikket er frekvensen af ​​præoperativ anæmi i Singapore General Hospital (SGH) 26,6 %.

Dette er et alarmerende folkesundhedsproblem, da den negative indvirkning af præoperativ anæmi på post-kirurgiske resultater er blevet veldokumenteret og omfatter øgede frekvenser af perioperativ blodtransfusion, dødelighed, uønskede hjerte- og ikke-hjertekomplikationer, herunder lungekomplikationer, sårinfektioner, systemisk sepsis og venøs tromboemboli samt forlænget hospitalsophold og øgede sundhedsudgifter. Disse data tyder på, at reduktion af præoperativ anæmi før større operation er bydende nødvendigt for at forbedre de kliniske resultater og reducere sundhedsomkostningerne.

Denne undersøgelse reagerer på et presserende behov for at optimere den nuværende standardpraksis til håndtering af præoperativ anæmi. Det er designet som et åbent, parallelt design pilot randomiseret kontrolforsøg for at bestemme gennemførligheden af ​​at udføre en større skala undersøgelse drevet til at undersøge reduktion i komplikationsraten. Der vil være to arme, intervention (IV FCM 15 mg/kg, op til 1000 mg) og sædvanlig pleje (jernholdige fumarat 200 mg to gange dagligt). Alle deltagere vil blive fulgt i tre måneder fra operationsdatoen.

60 deltagere vil blive tilfældigt fordelt i forholdet 1:1 til enten præoperativ FCM (intervention) eller oral jern (standardbehandling). Deltagerne er stratificeret til kirurgisk type (operationer i øvre eller nedre tarm) og kirurgisk tilgang (laparoskopisk eller åben). Prøvestørrelsen blev valgt ud fra den observation, at mindst 12 deltagere pr. gruppe giver tilstrækkelig målepræcision og kraft til at detektere associationer. Undersøgelsen har til formål at balancere 15 deltagere pr. stratum for at tage højde for frafald og tab, der skal følges op.

Der vil blive indhentet skriftligt informeret samtykke inden tilmelding til undersøgelsen. Studiedata vil blive indtastet i et sikkert datastyringssystem og opbevaret i op til 6 år efter studiets afslutning, i henhold til institutionelle retningslinjer. Der vil ikke blive registreret procedurer på elektroniske medier.

Doseringen for FCM er baseret på den maksimale dosis af intravenøst ​​jern, der sikkert kan gives inden for en rimelig tidsperiode. Den valgte dosis til undersøgelsen svarer til producentens anbefalede IV FCM-dosis til jernopfyldning ved jernmangelanæmi. (Godkendt produktmærke vedlagt som bilag). Denne dosis på 15 mg/kg eller op til 1000 mg var også den dosis, der blev brugt i andre lignende forsøg, hvilket letter sammenligning af resultater på tværs af undersøgelsespopulationer. Som med producentens anbefaling vil lægemidlet blive fortyndet i 250 ml normal saltvand og givet over 30 minutter med patienten nøje observeret for tegn og symptomer på overfølsomhedsreaktioner under og i mindst 30 minutter efter hver injektion. Hvis der udvikles kontraindikation til IV FCM, vil behandlingen blive stoppet og sædvanlig behandling påbegyndt. Sådanne reaktioner vil blive registreret og analyseret som en bivirkning. Kirurgen vil blive informeret om patientens deltagelse i undersøgelsen.

Doseringen for oralt jern ville være i henhold til den nuværende kliniske protokol, som er ferrofumarat 200 mg to gange dagligt.

At bestemme effektiviteten af ​​en enkelt præoperativ dosis af IV FCM sammenlignet med oral jernbehandling til behandling af jernmangelanæmi forud for større abdominal kirurgi med hensyn til at reducere behovet for perioperativt blodtransfusion og 30 dages forekomst af postoperative komplikationer. Andre sekundære mål:

• At evaluere effekten af ​​intravenøs FCM sammenlignet med oralt jern på ændringer i hæmoglobinniveauer.
• At evaluere effekten af ​​intravenøs FCM sammenlignet med oralt jern på længde af hospitalsophold og dødelighed.
• At evaluere effekten af ​​intravenøs FCM sammenlignet med oralt jern på sundhedsrelateret livskvalitet.
• At evaluere ressourceforbrug og omkostninger forbundet med behandlingen med intravenøs FCM sammenlignet med oralt jern.

Indberetning af uønskede hændelser indebærer, at PI indsender den udfyldte SAE-rapporteringsformular til det godkendende CIRB inden for den fastsatte tidsramme. PI er ansvarlig for at informere institutionsrepræsentanten (lokal SAE, der resulterer i død), sponsor eller regulerende organer efter behov og passende.

Tidslinje for rapportering til CIRB:

• SAE, der resulterer i død, uanset årsagssammenhæng, skal rapporteres med det samme - inden for 24 timer efter, at PI er blevet opmærksom på hændelsen.
• Lokal livstruende (uventet/forventet) SAE skal rapporteres senest 7 kalenderdage efter, at investigator er opmærksom på hændelsen, efterfulgt af en komplet rapport inden for 8 yderligere kalenderdage.
• Lokale uventede SAE, der er relaterede hændelser, men ikke livstruende, skal rapporteres senest 15 kalenderdage efter, at investigator er opmærksom på hændelsen.
• En stigning i forekomsten af ​​lokal forventet SAE, som vurderes at være klinisk vigtig, bør rapporteres inden for 15 kalenderdage efter, at PI er opmærksom på hændelsen.
• Lokalt forventet SAE bør rapporteres årligt (sammen med undersøgelsesstatusrapport til årlig gennemgang).
• Lokale uventede og usandsynligt relaterede SAE, der ikke er livstruende, bør også rapporteres årligt (sammen med undersøgelsesstatusrapport til årlig gennemgang).
• Lokale uventede AE, der er relaterede hændelser, skal rapporteres mindst årligt (sammen med undersøgelsesstatusrapport til årlig gennemgang).
• Ikke-lokale uventede SAE, der er dødelige eller livstruende og bestemt/sandsynligvis/muligvis relateret, skal rapporteres senest 30 kalenderdage efter, at PI er opmærksom på hændelsen.

Alle SAE'er, der er uventede og relateret til undersøgelseslægemidlet, vil blive rapporteret til HSA. Alle SAE'er vil blive rapporteret til HSA i henhold til HSA-vejledningen for industrien "Sikkerhedsrapporteringskrav for kliniske lægemiddelforsøg." Efterforskeren er ansvarlig for at informere HSA senest 15 kalenderdage efter første kendskab til, at sagen berettiger til fremskyndet indberetning. Opfølgningsoplysninger vil aktivt blive søgt og indsendt, efterhånden som de bliver tilgængelige. Ved fatale eller livstruende tilfælde vil HSA blive underrettet hurtigst muligt, dog senest 7 kalenderdage efter første kendskab til, at en sag kvalificerer sig, efterfulgt af en fuldstændig rapport inden for 8 yderligere kalenderdage.

Data- og sikkerhedsovervågningen vil blive udført af den primære efterforsker og co-investigatorer og underkastet revision og overvågning af praksis af afdelingen for forskning, SGH såvel som CIRB.

Følgende forholdsregler er på plads:

1. Deltagere med kendte tilstande, der kan kompromittere deres sikkerhed under administrationen af ​​interventionen, udelukkes (se eksklusionskriterier ovenfor)
2. Baseline vitale såsom blodtryk, iltmætning og hjertefrekvens tages før påbegyndelse af infusion og efter afslutning af infusion
3. Patienten overvåges i 30 minutter efter afslutningen af ​​IV FCM-infusion for tegn og symptomer på overfølsomhedsreaktioner
4. I tilfælde af eventuelle bivirkninger vil deltagerne straks blive behandlet i overensstemmelse med standard kliniske retningslinjer for bivirkninger/alvorlige bivirkninger.

Alle data vil blive overvåget og gennemgået af PI eller co-investigators. Undervisning vil blive givet til forskningskoordinatoren, og indtastning af data fra caserapportformularerne til analyse vil blive verificeret af en anden person fra undersøgelsesholdet.

Data vil blive indtastet på papir, inden de afidentificeres og indtastes elektronisk til analyse. Eksisterende perioperative kirurgiske, ICU- og hospitalsdata vil blive brugt til at opfange patientdemografi, procedurens hastende karakter, intraoperative procedure og anæstesivariabler, blodproduktudnyttelse, mekanisk ventilation, delirium/koma, ICU og hospitalstab og større uønskede hændelser. Lokalt forskningspersonale vil indtaste afidentificerede undersøgelsesdata på en forsøgsspecifik elektronisk caserapportformular.

Papirkopi af forskningsdata vil blive opbevaret i et aflåst skab inden for personaleområdet i Preoperative Assessment Center, Blok 3 Niveau 1, SGH. Blødkopi af alle data vil blive opbevaret på en adgangskodebeskyttet pc inden for hospitalets sikre netværk, som er placeret i samme område, der kun er til personale. Alle data vil blive afidentificeret. Deltagerne vil ikke have deres NRIC og navne vist i dataene. I stedet vil en kode blive tildelt hver deltager for at beskytte forskningsdataens fortrolighed. Nøglen til koden vil blive opbevaret på et separat adgangskontrolleret kontor kun personale inden for anæstesiologisk afdeling, SGH. PI'en vil have adgang til identifikatorerne.

For mål 1 ville interventionen blive anset for at være mulig, hvis følgende tre mål blev nået:

1. 98,5 % af forsøgspersonerne skal modtage studielægemiddel inden for 5 dage efter tilmelding
2. Rekruttering af 30 deltagere inden for 4 måneder
3. Fuldstændig opfølgning i mindst 90 % af forsøgspersonerne For sekundære mål vil kontinuerlige resultater, gennemsnitlige forskelle og 95 % CI'er blive estimeret ved hjælp af analyse af kovarians. For binære resultater vil risikoforhold og risikoforskelle og deres 95 % CI'er blive estimeret ved hjælp af binomial regression. For tid-til-hændelse udfald og rater vil fareforhold blive estimeret ved hjælp af Cox proportionelle farer eller negative binomiale regressionsmodeller, alt efter hvad der er relevant.

Efterforskeren/institutionerne vil tillade undersøgelsesrelateret overvågning, audit og/eller IRB-gennemgang og reguleringsinspektion(er), der giver direkte adgang til kildedata/dokument.

Alle data vil blive overvåget og gennemgået af PI eller co-investigators. Undervisning vil blive givet til forskningskoordinatoren, og indtastning af data fra caserapportformularerne til analyse vil blive verificeret af en anden person fra undersøgelsesholdet.

Hvis de lykkes, vil resultaterne informere om retningslinjer for klinisk praksis, resultere i bedre patient- og kliniske resultater, reducere belastningen på sundhedssystemet og ændre sundhedsrelateret politik. For eksempel er alle former for intravenøs jernbehandling i øjeblikket ikke subsidieret af Singapores regering, hvilket står i skarp kontrast til allogen blodtransfusion, som er subsidieret og let tilgængelig til en væsentlig reduceret sats for deltagerne. Derfor vil det koste deltagerne mere ud af lommen at blive behandlet med intravenøst ​​jern end at få allogen blodtransfusion. Inkorporering af en præoperativ anæmikorrektionsprotokol i det nuværende kirurgiske forløb er en potentiel strategi til at bekæmpe inflationen i sundhedsomkostningerne og den stigende efterspørgsel efter blodprodukter.