Preoperativ intravenös järninfusion för att minska postkirurgiska komplikationer: ett pilottest med randomiserat kontrollförsök (PIRCAS)

Preoperativ anemi är vanlig över hela världen, från 25 % vid knäproteser till 60 % vid kolorektala maligniteter. I Singapore har ungefär en fjärdedel (27 %) av alla patienter anemi före operation på ett huvudsakligt tertiärcenter. För närvarande är andelen preoperativ anemi på Singapore General Hospital (SGH) 26,6 %.

Detta är ett alarmerande folkhälsoproblem eftersom den negativa effekten av preoperativ anemi på postoperativa resultat har dokumenterats väl och inkluderar ökade frekvenser av perioperativ blodtransfusion, mortalitet, ogynnsamma hjärt- och icke-hjärtkomplikationer inklusive lungkomplikationer, sårinfektioner, systemisk sepsis och venös tromboembolism, samt långvarig sjukhusvistelse och ökade vårdkostnader. Dessa data tyder på att det är absolut nödvändigt att minska preoperativ anemi före större operationer för att förbättra kliniska resultat och minska sjukvårdskostnaderna.

Denna studie svarar på ett akut behov av att optimera den nuvarande standardpraxisen för att hantera preoperativ anemi. Den är utformad som en öppen, parallell design pilot randomiserad kontrollstudie för att fastställa genomförbarheten av att genomföra en större skala studie för att undersöka minskningen av komplikationsfrekvensen. Det kommer att finnas två armar, intervention (IV FCM 15 mg/kg, upp till 1000 mg) och vanlig vård (Järnfumarat 200 mg två gånger dagligen). Alla deltagare kommer att följas i tre månader från operationsdatum.

60 deltagare kommer att slumpmässigt fördelas i förhållandet 1:1 till antingen preoperativ FCM (intervention) eller oralt järn (standardvård). Deltagarna är stratifierade till kirurgisk typ (operationer i övre eller nedre tarmen) och kirurgisk metod (laparoskopisk eller öppen). Urvalsstorleken valdes baserat på observationen att minst 12 deltagare per grupp ger tillräcklig mätprecision och kraft för att upptäcka associationer. Studien syftar till att balansera 15 deltagare per stratum för att ta hänsyn till avhopp och förlust att följa upp.

Skriftligt informerat samtycke kommer att erhållas innan registreringen i studien. Studiedata kommer att föras in i ett säkert datahanteringssystem och bevaras i upp till 6 år efter studiens slut, enligt institutionella riktlinjer. Inga procedurer kommer att registreras på elektroniska medier.

Doseringen för FCM baseras på den maximala dosen av intravenöst järn som säkert kan ges inom en rimlig tidsperiod. Den valda dosen för studien motsvarar tillverkarens rekommenderade IV FCM-dos för järntillskott vid järnbristanemi. (Godkänd produktetikett bifogas som bilaga). Denna dos på 15 mg/kg eller upp till 1000 mg var också den dos som användes i andra liknande prövningar, vilket underlättade jämförelser av resultat mellan studiepopulationer. Som med tillverkarens rekommendation kommer läkemedlet att spädas i 250 ml normal koksaltlösning och ges under 30 minuter med patienten noga observerad för tecken och symtom på överkänslighetsreaktioner under och i minst 30 minuter efter varje injektion. Om kontraindikation mot IV FCM utvecklas kommer behandlingen att avbrytas och vanlig vård påbörjas. Sådana reaktioner kommer att registreras och analyseras som en biverkning. Kirurgen kommer att informeras om patientens deltagande i studien.

Doseringen för oralt järn skulle vara enligt nuvarande kliniska protokoll, vilket är järnfumarat 200 mg två gånger dagligen.

För att bestämma effektiviteten av en enda preoperativ dos av IV FCM, jämfört med oral järnbehandling för behandling av järnbristanemi före större bukkirurgi, för att minska behovet av perioperativ blodtransfusion och 30-dagars förekomsten av postoperativa komplikationer. Andra sekundära mål:

• För att utvärdera effekten av intravenös FCM jämfört med oralt järn på förändringar i hemoglobinnivåer.
• Att utvärdera effekten av intravenös FCM jämfört med oralt järn på sjukhusvistelse och dödlighet.
• Att utvärdera effekten av intravenös FCM jämfört med oralt järn på hälsorelaterad livskvalitet.
• Att utvärdera resursanvändning och kostnader förknippade med behandlingen med intravenös FCM jämfört med oralt järn.

Rapportering av negativa händelser innebär att PI skickar in det ifyllda SAE-rapporteringsformuläret till det godkända CIRB inom den angivna tidsramen. PI ansvarar för att informera institutionens representant (lokal SAE som leder till dödsfall), sponsor eller tillsynsorgan efter behov och lämpligt.

Tidslinje för rapportering till CIRB:

• SAE som leder till dödsfall, oavsett orsakssamband, ska rapporteras omedelbart - inom 24 timmar efter att PI fick kännedom om händelsen.
• Lokalt livshotande (oväntat/förväntat) SAE ska rapporteras senast 7 kalenderdagar efter att utredaren fått kännedom om händelsen, följt av en fullständig rapport inom ytterligare 8 kalenderdagar.
• Lokala oväntade SAE som är relaterade händelser, men inte livshotande, ska rapporteras senast 15 kalenderdagar efter att utredaren fått kännedom om händelsen.
• En ökning av förekomsten av lokal förväntad SAE, som bedöms vara kliniskt viktig, ska rapporteras inom 15 kalenderdagar efter att PI har fått kännedom om händelsen.
• Lokalt förväntat SAE bör rapporteras årligen (tillsammans med studiestatusrapport för årlig granskning).
• Lokala oväntade och osannolikt relaterade SAE som inte är livshotande bör också rapporteras årligen (tillsammans med studiestatusrapport för årlig granskning).
• Lokala oväntade biverkningar som är relaterade händelser bör rapporteras minst årligen (tillsammans med studiestatusrapport för årlig granskning).
• Icke-lokala oväntade SAE som är dödliga eller livshotande och definitivt/troligen/möjligen relaterade ska rapporteras senast 30 kalenderdagar efter att PI har fått kännedom om händelsen.

Alla SAE som är oväntade och relaterade till studieläkemedlet kommer att rapporteras till HSA. Alla SAE kommer att rapporteras till HSA enligt HSA Guidance for Industry "Safety Reporting Requirements for Clinical Drug Trials." Utredaren ansvarar för att meddela HSA senast 15 kalenderdagar efter första kännedom om att ärendet kvalificerar för skyndsam rapportering. Uppföljningsinformation kommer aktivt att sökas och lämnas när den blir tillgänglig. För dödliga eller livshotande fall kommer HSA att meddelas så snart som möjligt men senast 7 kalenderdagar efter första kännedom om att ett fall kvalificerar sig, följt av en fullständig rapport inom 8 ytterligare kalenderdagar.

Uppgifterna och säkerhetsövervakningen kommer att utföras av huvudutredaren och medutredarna, och utsätts för granskning och övervakning av praxis av forskningsavdelningen, SGH samt CIRB.

Följande försiktighetsåtgärder är på plats:

1. Deltagare med kända tillstånd som kan äventyra deras säkerhet under administreringen av interventionen exkluderas (se uteslutningskriterier ovan)
2. Baslinjevitala uppgifter som blodtryck, syremättnad och hjärtfrekvens tas innan infusionen påbörjas och efter avslutad infusion
3. Patienten övervakas i 30 minuter efter avslutad IV FCM-infusion för eventuella tecken och symtom på överkänslighetsreaktioner
4. Vid eventuella biverkningar kommer deltagarna omedelbart att hanteras i enlighet med vanliga kliniska riktlinjer för biverkningar/allvarliga biverkningar.

All data kommer att övervakas och granskas av PI eller medutredare. Utbildning kommer att ges till forskningskoordinatorn och inmatning av data från fallrapportformulären för analys kommer att verifieras av en andra person från studiegruppen.

Data kommer att matas in på papper, innan de avidentifieras och matas in elektroniskt för analys. Befintliga perioperativa kirurgiska, intensivvårds- och sjukhusdata kommer att användas för att fånga patientdemografi, brådskande ingrepp, intraoperativa ingrepp och anestesivariabler, användning av blodprodukter, mekanisk ventilation, delirium/koma, intensivvårdsavdelning och sjukhusförluster och allvarliga biverkningar. Lokal forskarpersonal kommer att ange avidentifierade studiedata på ett försöksspecifikt elektroniskt fallrapportformulär.

Papperskopia av forskningsdata kommer att förvaras i ett låst skåp inom personalområdet på Preoperative Assessment Center, Block 3 Nivå 1, SGH. Mjukkopia av all data kommer att förvaras på en lösenordsskyddad dator inom sjukhusets säkra nätverk, som är beläget i samma personalområde. All data kommer att avidentifieras. Deltagarna kommer inte att ha sina NRIC och namn visas i uppgifterna. Istället kommer en kod att tilldelas varje deltagare för att skydda forskningsdatas konfidentialitet. Nyckeln till koden kommer att förvaras på ett separat åtkomstkontrollerat kontor för endast personal inom anestesiologiska avdelningen, SGH. PI kommer att ha tillgång till identifierarna.

För mål 1 skulle insatsen anses genomförbar om följande tre mål uppnåddes:

1. 98,5 % av försökspersonerna ska få studieläkemedlet inom 5 dagar efter registreringen
2. Rekrytering av 30 deltagare inom 4 månader
3. Fullständig uppföljning i minst 90 % av försökspersonerna. För sekundära mål kommer kontinuerliga resultat, medelskillnader och 95 % CI att uppskattas med hjälp av analys av kovarians. För binära utfall kommer riskkvoter och riskskillnader och deras 95 % CI att uppskattas med hjälp av binomial regression. För tid-till-händelse utfall och hastigheter kommer riskkvoter att uppskattas med hjälp av Cox proportionella faror eller negativa binomial regressionsmodeller som är lämpligt.

Utredaren/institutionerna kommer att tillåta studierelaterad övervakning, revisioner och/eller IRB-granskning och myndighetsinspektion(er), vilket ger direkt tillgång till källdata/dokument.

All data kommer att övervakas och granskas av PI eller medutredare. Utbildning kommer att ges till forskningskoordinatorn och inmatning av data från fallrapportformulären för analys kommer att verifieras av en andra person från studiegruppen.

Om de är framgångsrika kommer resultaten att ge riktlinjer för klinisk praxis, resultera i bättre patient- och kliniska resultat, minska belastningen på hälso- och sjukvården och ändra hälsorelaterad policy. Till exempel är alla former av intravenös järnbehandling för närvarande inte subventionerade av Singapores regering, vilket står i skarp kontrast till allogen blodtransfusion, som är subventionerad och lätt tillgänglig till en avsevärt reducerad hastighet för deltagarna. Därför kommer det att kosta deltagarna mer ur egen ficka att behandlas med intravenöst järn än att få allogen blodtransfusion. Att införliva ett preoperativt anemikorrigeringsprotokoll i den nuvarande kirurgiska vägen är en potentiell strategi för att bekämpa sjukvårdskostnadsinflation och den ökande efterfrågan på blodprodukter.