Предоперационная внутривенная инфузия железа для уменьшения послеоперационных осложнений: пилотное рандомизированное контрольное исследование (PIRCAS)

Предоперационная анемия распространена во всем мире: от 25% при эндопротезировании коленного сустава до 60% при колоректальных злокачественных новообразованиях. В Сингапуре около четверти (27%) всех пациентов имеют анемию до операции в главном специализированном центре. В настоящее время уровень предоперационной анемии в больнице общего профиля Сингапура (SGH) составляет 26,6%.

Это тревожная проблема общественного здравоохранения, так как негативное влияние предоперационной анемии на послеоперационные исходы хорошо задокументировано и включает повышенную частоту периоперационных переливаний крови, смертность, неблагоприятные сердечные и несердечные осложнения, включая легочные осложнения, раневые инфекции, системный сепсис. и венозная тромбоэмболия, а также увеличение продолжительности пребывания в больнице и увеличение расходов на здравоохранение. Эти данные свидетельствуют о том, что снижение предоперационной анемии перед серьезной операцией необходимо для улучшения клинических результатов и снижения затрат на здравоохранение.

Это исследование является ответом на острую необходимость оптимизации текущей стандартной практики лечения предоперационной анемии. Он разработан как открытое пилотное рандомизированное контрольное исследование с параллельным дизайном для определения возможности проведения более масштабного исследования, направленного на изучение снижения частоты осложнений. Будут две группы: вмешательство (внутривенно FCM 15 мг/кг, до 1000 мг) и обычное лечение (железный фумарат 200 мг два раза в день). Все участники будут находиться под наблюдением в течение трех месяцев с даты операции.

60 участников будут случайным образом распределены в соотношении 1:1 либо для предоперационной FCM (вмешательство), либо для перорального приема железа (стандартная помощь). Участники разделены на тип хирургического вмешательства (операции на верхнем или нижнем отделе кишечника) и хирургический доступ (лапароскопический или открытый). Размер выборки был выбран на основе наблюдения, что не менее 12 участников в группе обеспечивают адекватную точность измерения и мощность для обнаружения ассоциаций. Исследование направлено на то, чтобы сбалансировать 15 участников на страту, чтобы учесть отсев и потерю для последующего наблюдения.

Письменное информированное согласие будет получено до включения в исследование. Данные исследования будут вводиться в безопасную систему управления данными и храниться в течение 6 лет после окончания исследования в соответствии с руководящими принципами учреждения. Процедуры не будут записываться на электронные носители.

Дозировка FCM основана на максимальной дозе внутривенного железа, которую можно безопасно ввести в течение разумного периода времени. Выбранная доза для исследования соответствует рекомендуемой производителем внутривенной дозе FCM для восполнения запасов железа при железодефицитной анемии. (Утвержденная этикетка продукта прилагается в качестве приложения). Эта доза 15 мг/кг или до 1000 мг также использовалась в других подобных исследованиях, что облегчило сравнение результатов среди исследуемых групп населения. В соответствии с рекомендацией производителя, лекарство будет разбавлено в 250 мл физиологического раствора и введено в течение 30 минут с тщательным наблюдением за пациентом на наличие признаков и симптомов реакций гиперчувствительности во время и в течение как минимум 30 минут после каждой инъекции. При появлении противопоказаний к внутривенному ФКМ лечение прекращают и начинают обычное лечение. Такие реакции будут регистрироваться и анализироваться как нежелательные явления. Хирург будет проинформирован об участии пациента в исследовании.

Дозировка перорального железа будет соответствовать текущему клиническому протоколу, который составляет 200 мг фумарата железа два раза в день.

Определить эффективность однократной предоперационной дозы внутривенного введения FCM по сравнению с пероральной терапией препаратами железа для лечения железодефицитной анемии перед обширной абдоминальной хирургией в снижении периоперационной потребности в переливании крови и 30-дневной частоте послеоперационных осложнений. Другие второстепенные цели:

• Оценить влияние внутривенного введения ФКМ по сравнению с пероральным приемом железа на изменение уровня гемоглобина.
• Оценить влияние внутривенного введения ФКМ по сравнению с пероральным приемом железа на продолжительность пребывания в стационаре и смертность.
• Оценить влияние внутривенного введения FCM по сравнению с пероральным приемом железа на качество жизни, связанное со здоровьем.
• Оценить использование ресурсов и затраты, связанные с лечением внутривенным введением ФКМ по сравнению с пероральным введением железа.

Сообщение о неблагоприятных событиях включает в себя представление PI утверждающему CIRB заполненной формы отчета о SAE в установленные сроки. PI несет ответственность за информирование представителя учреждения (местное СНЯ, приведшее к смерти), спонсора или регулирующих органов по мере необходимости и целесообразности.

Сроки подачи отчетности в CIRB:

• СНЯ, приведшее к смерти, независимо от причинной связи, должно быть сообщено немедленно - в течение 24 часов после того, как PI узнал о событии.
• О локальном опасном для жизни (неожиданном/ожидаемом) СНЯ следует сообщить не позднее, чем через 7 календарных дней после того, как Исследователь узнает о событии, а затем предоставить полный отчет в течение дополнительных 8 календарных дней.
• Местные неожиданные СНЯ, которые являются связанными событиями, но не угрожают жизни, должны быть сообщены не позднее, чем через 15 календарных дней после того, как исследователь узнает о событии.
• О росте частоты ожидаемых местных СНЯ, которые считаются клинически важными, следует сообщать в течение 15 календарных дней после того, как PI узнает о событии.
• Об ожидаемом локальном СНЯ следует сообщать ежегодно (вместе с отчетом о статусе исследования для ежегодного пересмотра).
• Местные неожиданные и маловероятные связанные с ними СНЯ, которые не являются опасными для жизни, также должны сообщаться ежегодно (вместе с отчетом о состоянии исследования для ежегодного пересмотра).
• Местные неожиданные НЯ, которые являются связанными событиями, должны сообщаться не реже одного раза в год (вместе с отчетом о состоянии исследования для ежегодного пересмотра).
• О нелокальных неожиданных СНЯ, которые являются смертельными или опасными для жизни и определенно/вероятно/возможно связаны, следует сообщать не позднее, чем через 30 календарных дней после того, как PI узнает о событии.

Обо всех неожиданных СНЯ, связанных с исследуемым препаратом, будет сообщено в HSA. Обо всех SAE будет сообщаться в HSA в соответствии с Руководством HSA для отрасли «Требования к отчетности по безопасности для клинических испытаний лекарств». Следователь обязан проинформировать HSA не позднее, чем через 15 календарных дней после получения информации о том, что дело подлежит ускоренному рассмотрению. Последующая информация будет активно изыскиваться и представляться по мере ее поступления. О смертельных или угрожающих жизни случаях HSA будет уведомлено как можно скорее, но не позднее, чем через 7 календарных дней после того, как впервые стало известно, что случай соответствует критериям, после чего в течение 8 дополнительных календарных дней будет представлен полный отчет.

Мониторинг данных и безопасности будет осуществляться главным исследователем и соисследователями, а также подвергаться аудиту и мониторингу практики Отделом исследований, SGH, а также CIRB.

Предусмотрены следующие меры предосторожности:

1. Исключаются участники с известными состояниями, которые могут поставить под угрозу их безопасность во время проведения вмешательства (см. критерии исключения выше).
2. Исходные жизненные показатели, такие как артериальное давление, насыщение кислородом и частота сердечных сокращений, измеряются до начала инфузии и после окончания инфузии.
3. Пациент находится под наблюдением в течение 30 минут после окончания внутривенной инфузии ФХМ на наличие любых признаков и симптомов реакций гиперчувствительности.
4. В случае возникновения каких-либо побочных реакций участникам будет оперативно оказана помощь в соответствии со стандартными клиническими рекомендациями по нежелательным явлениям/серьезным нежелательным явлениям.

Все данные будут отслеживаться и анализироваться PI или соисследователями. Координатор исследования пройдет обучение, а ввод данных из форм отчета о случаях для анализа будет проверен вторым лицом из исследовательской группы.

Данные будут вводиться на бумаге до деидентификации и вводятся в электронном виде для анализа. Существующие периоперационные хирургические, ОИТ и больничные данные будут использоваться для сбора демографических данных пациентов, срочности процедуры, интраоперационной процедуры и переменных анестезии, использования продуктов крови, механической вентиляции, делирия/комы, ОИТ и больничной LOS, а также основных нежелательных явлений. Местный исследовательский персонал будет вводить обезличенные данные исследования в электронную форму отчета о конкретном клиническом случае.

Печатная копия данных исследования будет храниться в запираемом шкафу в зоне только для персонала Центра предоперационной оценки, блок 3, уровень 1, SGH. Электронная копия всех данных будет храниться на защищенном паролем ПК в защищенной сети больницы, расположенной в той же зоне только для персонала. Все данные будут обезличены. Участники не будут иметь свои NRIC и имена, отображаемые в данных. Вместо этого каждому участнику будет присвоен код для защиты конфиденциальности данных исследования. Ключ к коду будет храниться в отдельном кабинете с контролируемым доступом только для персонала в отделении анестезиологии SGH. PI будет иметь доступ к идентификаторам.

Для цели 1 вмешательство будет считаться осуществимым, если будут достигнуты следующие три задачи:

1. 98,5% субъектов получат исследуемый препарат в течение 5 дней после зачисления
2. Набор 30 участников за 4 месяца
3. Полное последующее наблюдение не менее чем за 90% субъектов. Для вторичных целей непрерывные результаты, средние различия и 95% ДИ будут оцениваться с использованием анализа ковариации. Для бинарных исходов отношения рисков и различия рисков, а также их 95% доверительные интервалы будут оцениваться с использованием биномиальной регрессии. Для результатов и показателей времени до события коэффициенты рисков будут оцениваться с использованием пропорциональных рисков Кокса или моделей отрицательной биномиальной регрессии, в зависимости от ситуации.

Исследователь(и)/учреждение(я) разрешают связанный с исследованием мониторинг, аудит и/или проверку IRB и инспекцию(и) регулирующих органов, предоставляя прямой доступ к исходным данным/документам.

Все данные будут отслеживаться и анализироваться PI или соисследователями. Координатор исследования пройдет обучение, а ввод данных из форм отчета о случаях для анализа будет проверен вторым лицом из исследовательской группы.

В случае успеха результаты будут использованы в руководящих принципах клинической практики, приведут к улучшению результатов для пациентов и клинических результатов, снизят нагрузку на систему здравоохранения и изменят политику в области здравоохранения. Например, все формы внутривенной терапии железом в настоящее время не субсидируются правительством Сингапура, что резко контрастирует с переливанием аллогенной крови, которое субсидируется и легко доступно по значительно сниженной цене для участников. Следовательно, внутривенное введение железа обойдется участникам дороже, чем переливание аллогенной крови. Включение протокола предоперационной коррекции анемии в текущий хирургический путь является потенциальной стратегией борьбы с инфляцией расходов на здравоохранение и растущим спросом на продукты крови.