Przedoperacyjna dożylna infuzja żelaza w celu zmniejszenia powikłań pooperacyjnych: pilotażowa randomizowana próba kontrolna (PIRCAS)

Niedokrwistość przedoperacyjna jest powszechna na całym świecie i waha się od 25% w przypadku alloplastyki stawu kolanowego do 60% w przypadku nowotworów jelita grubego. W Singapurze około jedna czwarta (27%) wszystkich pacjentów ma niedokrwistość przed operacją w głównym ośrodku trzeciego stopnia. Obecnie odsetek niedokrwistości przedoperacyjnej w Singapore General Hospital (SGH) wynosi 26,6%.

Jest to alarmujący problem zdrowia publicznego, ponieważ negatywny wpływ niedokrwistości przedoperacyjnej na wyniki pooperacyjne został dobrze udokumentowany i obejmuje zwiększoną częstość transfuzji krwi w okresie okołooperacyjnym, śmiertelność, niepożądane powikłania sercowe i pozasercowe, w tym powikłania płucne, infekcje ran, posocznicę ogólnoustrojową i żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a także przedłużający się pobyt w szpitalu i zwiększone koszty opieki zdrowotnej. Dane te sugerują, że zmniejszenie niedokrwistości przed operacją przed poważną operacją jest niezbędne do poprawy wyników klinicznych i obniżenia kosztów opieki zdrowotnej.

Badanie to stanowi odpowiedź na pilną potrzebę optymalizacji obecnej standardowej praktyki postępowania w przypadku niedokrwistości przedoperacyjnej. Został zaprojektowany jako otwarta, równoległa pilotażowa randomizowana próba kontrolna w celu określenia wykonalności przeprowadzenia badania na większą skalę, mającego na celu zbadanie zmniejszenia częstości powikłań. Będą dwie grupy, interwencja (IV FCM 15 mg/kg, do 1000 mg) i zwykła opieka (fumaran żelazawy 200 mg dwa razy dziennie). Wszyscy uczestnicy będą obserwowani przez trzy miesiące od daty operacji.

60 uczestników zostanie losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do przedoperacyjnego FCM (interwencja) lub doustnego żelaza (standardowa opieka). Uczestnicy są podzieleni na typ chirurgiczny (zabiegi górnego lub dolnego odcinka jelita) oraz podejście chirurgiczne (laparoskopowe lub otwarte). Wielkość próby wybrano na podstawie obserwacji, że co najmniej 12 uczestników na grupę zapewnia odpowiednią precyzję pomiaru i moc wykrywania skojarzeń. Badanie ma na celu zrównoważenie 15 uczestników na warstwę w celu uwzględnienia rezygnacji i strat do obserwacji.

Pisemna świadoma zgoda zostanie uzyskana przed włączeniem do badania. Dane z badania zostaną wprowadzone do bezpiecznego systemu zarządzania danymi i będą przechowywane przez okres do 6 lat po zakończeniu badania, zgodnie z wytycznymi instytucji. Nie będzie zapisywanych na nośnikach elektronicznych procedur.

Dawkowanie dla FCM opiera się na maksymalnej dawce żelaza podanej dożylnie, którą można bezpiecznie podać w rozsądnym czasie. Wybrana dawka do badania odpowiada zalecanej przez producenta dawce IV FCM w celu uzupełnienia żelaza w niedokrwistości z niedoboru żelaza. (Zatwierdzona etykieta produktu dołączona jako załącznik). Ta dawka wynosząca 15 mg/kg lub do 1000 mg była również dawką stosowaną w innych podobnych badaniach, ułatwiając w ten sposób porównanie wyników w populacjach badanych. Zgodnie z zaleceniami producenta lek należy rozcieńczyć w 250 ml soli fizjologicznej i podawać przez 30 minut, pod ścisłą obserwacją pacjenta pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych reakcji nadwrażliwości w trakcie i przez co najmniej 30 minut po każdym wstrzyknięciu. Jeśli pojawią się przeciwwskazania do IV FCM, leczenie zostanie przerwane i rozpoczęta zostanie zwykła opieka. Takie reakcje będą rejestrowane i analizowane jako zdarzenie niepożądane. Chirurg zostanie poinformowany o udziale pacjenta w badaniu.

Dawkowanie żelaza podawanego doustnie byłoby zgodne z aktualnym protokołem klinicznym, czyli fumaranem żelazawym w dawce 200 mg dwa razy dziennie.

Określenie skuteczności pojedynczej przedoperacyjnej dawki IV FCM w porównaniu z doustną terapią żelazem w leczeniu niedokrwistości z niedoboru żelaza przed poważną operacją jamy brzusznej, w zmniejszeniu zapotrzebowania na transfuzję krwi w okresie okołooperacyjnym i częstości występowania powikłań pooperacyjnych w ciągu 30 dni. Inne cele drugorzędne:

• Ocena wpływu dożylnego FCM w porównaniu z doustnym żelazem na zmianę poziomu hemoglobiny.
• Ocena wpływu dożylnego FCM w porównaniu z doustnym żelazem na długość pobytu w szpitalu i śmiertelność.
• Ocena wpływu dożylnego FCM w porównaniu z doustnym żelazem na jakość życia związaną ze zdrowiem.
• Ocena wykorzystania zasobów i kosztów związanych z leczeniem dożylnym FCM w porównaniu z żelazem doustnym.

Zgłoszenie zdarzeń niepożądanych polega na złożeniu przez PI do zatwierdzającego CIRB wypełnionego formularza zgłoszenia SAE w określonym terminie. PI jest odpowiedzialna za poinformowanie przedstawiciela instytucji (lokalny SAE skutkujący śmiercią), sponsora lub organów regulacyjnych zgodnie z wymaganiami i stosownością.

Harmonogram raportowania do CIRB:

• SAE, które skutkują śmiercią, niezależnie od przyczyny, należy zgłaszać natychmiast – w ciągu 24 godzin od uświadomienia sobie zdarzenia przez PI.
• Lokalne SAE zagrażające życiu (nieoczekiwane/oczekiwane) należy zgłosić nie później niż 7 dni kalendarzowych po tym, jak Badacz dowie się o zdarzeniu, a następnie pełny raport w ciągu 8 dodatkowych dni kalendarzowych.
• Miejscowe nieoczekiwane SAE, które są zdarzeniami powiązanymi, ale niezagrażającymi życiu, należy zgłaszać nie później niż 15 dni kalendarzowych po tym, jak badacz dowiedział się o zdarzeniu.
• Wzrost częstości występowania miejscowego spodziewanego SAE, który uznano za klinicznie istotny, należy zgłosić w ciągu 15 dni kalendarzowych po tym, jak PI dowiedział się o zdarzeniu.
• Lokalne oczekiwane SAE należy zgłaszać co roku (wraz z raportem o stanie badania do corocznego przeglądu).
• Corocznie należy również zgłaszać miejscowe nieoczekiwane i mało prawdopodobne SAE, które nie zagrażają życiu (wraz z raportem o statusie badania do corocznego przeglądu).
• Miejscowe nieoczekiwane zdarzenia niepożądane, które są powiązanymi zdarzeniami, należy zgłaszać co najmniej raz w roku (wraz z raportem o stanie badania do corocznego przeglądu).
• Nielokalne nieoczekiwane SAE, które są śmiertelne lub zagrażają życiu i są zdecydowanie/prawdopodobnie/prawdopodobnie powiązane, należy zgłaszać nie później niż 30 dni kalendarzowych po tym, jak PI dowiedział się o zdarzeniu.

Wszystkie SAE, które są nieoczekiwane i związane z badanym lekiem, zostaną zgłoszone do HSA. Wszystkie SAE będą zgłaszane do HSA zgodnie z wytycznymi HSA dla przemysłu „Wymogi dotyczące zgłaszania bezpieczeństwa w badaniach klinicznych leków”. Badacz jest odpowiedzialny za poinformowanie HSA nie później niż 15 dni kalendarzowych po uzyskaniu pierwszej informacji, że sprawa kwalifikuje się do zgłoszenia w trybie przyspieszonym. Informacje uzupełniające będą aktywnie poszukiwane i przekazywane, gdy tylko staną się dostępne. W przypadku przypadków śmiertelnych lub zagrażających życiu HSA zostanie powiadomiona tak szybko, jak to możliwe, ale nie później niż 7 dni kalendarzowych po pierwszym stwierdzeniu, że przypadek kwalifikuje się, a następnie pełny raport zostanie przesłany w ciągu 8 dodatkowych dni kalendarzowych.

Monitoring danych i bezpieczeństwa będzie prowadzony przez Kierownika i Współbadaczy oraz poddawany audytowi i monitoringowi praktyk przez Zakład Badań Naukowych, SGH oraz CIRB.

Obowiązują następujące środki ostrożności:

1. Uczestnicy ze znanymi schorzeniami, które mogą zagrażać ich bezpieczeństwu podczas przeprowadzania interwencji, są wykluczeni (patrz kryteria wykluczenia powyżej)
2. Podstawowe parametry życiowe, takie jak ciśnienie krwi, wysycenie tlenem i częstość akcji serca, są mierzone przed rozpoczęciem wlewu i po jego zakończeniu
3. Pacjent jest monitorowany przez 30 minut po zakończeniu infuzji dożylnej FCM pod kątem jakichkolwiek objawów przedmiotowych i podmiotowych reakcji nadwrażliwości
4. W przypadku jakichkolwiek działań niepożądanych uczestnicy będą niezwłocznie leczeni zgodnie ze standardowymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymi zdarzeń niepożądanych / poważnych zdarzeń niepożądanych.

Wszystkie dane będą monitorowane i przeglądane przez PI lub współbadaczy. Koordynator badań zostanie przeszkolony, a wprowadzenie danych z kart przypadków do analizy zostanie zweryfikowane przez drugą osobę z zespołu badawczego.

Dane będą wprowadzane na papierze, zanim zostaną pozbawione elementów umożliwiających identyfikację i wprowadzone elektronicznie do analizy. Istniejące okołooperacyjne dane chirurgiczne, OIOM i szpitalne zostaną wykorzystane do uchwycenia danych demograficznych pacjentów, pilności zabiegu, procedury śródoperacyjnej i zmiennych anestezjologicznych, wykorzystania produktów krwiopochodnych, wentylacji mechanicznej, delirium/śpiączki, OIOM i szpitalnego LOS oraz głównych zdarzeń niepożądanych. Lokalny personel badawczy wprowadzi zanonimizowane dane badawcze do elektronicznego formularza opisu przypadku dotyczącego konkretnego badania.

Wersja papierowa danych badawczych będzie przechowywana w zamykanej szafce w części przeznaczonej wyłącznie dla personelu Centrum Oceny Przedoperacyjnej Blok 3 Poziom 1 SGH. Kopia elektroniczna wszystkich danych będzie przechowywana na chronionym hasłem komputerze w bezpiecznej sieci szpitala, która znajduje się w tym samym obszarze przeznaczonym wyłącznie dla personelu. Wszystkie dane zostaną pozbawione elementów umożliwiających identyfikację. Uczestnicy nie będą mieli swojego NRIC i nazwisk wyświetlanych w danych. Zamiast tego każdemu uczestnikowi zostanie przydzielony kod w celu ochrony poufności danych badawczych. Klucz do kodu będzie przechowywany w oddzielnym gabinecie z kontrolą dostępu, przeznaczonym wyłącznie dla personelu, na terenie Oddziału Anestezjologii SGH. PI będzie miał dostęp do identyfikatorów.

W przypadku celu 1 interwencja zostałaby uznana za wykonalną, gdyby osiągnięto następujące trzy cele:

1. 98,5% pacjentów otrzyma badany lek w ciągu 5 dni od włączenia
2. Rekrutacja 30 uczestników w ciągu 4 miesięcy
3. Pełna obserwacja u co najmniej 90% pacjentów W przypadku celów drugorzędowych, ciągłe wyniki, średnie różnice i 95% przedziały ufności zostaną oszacowane za pomocą analizy kowariancji. Dla wyników binarnych współczynniki ryzyka i różnice ryzyka oraz ich 95% CI zostaną oszacowane za pomocą regresji dwumianowej. W przypadku wyników i wskaźników czasu do zdarzenia współczynniki ryzyka zostaną oszacowane przy użyciu modeli proporcjonalnego hazardu Coxa lub negatywnych modeli regresji dwumianowej, odpowiednio.

Badacze/instytucje zezwolą na monitorowanie związane z badaniem, audyty i/lub przegląd IRB oraz inspekcje regulacyjne, zapewniając bezpośredni dostęp do danych/dokumentów źródłowych.

Wszystkie dane będą monitorowane i przeglądane przez PI lub współbadaczy. Koordynator badań zostanie przeszkolony, a wprowadzenie danych z kart przypadków do analizy zostanie zweryfikowane przez drugą osobę z zespołu badawczego.

Jeśli się powiedzie, wyniki będą stanowić podstawę wytycznych praktyki klinicznej, zaowocują lepszymi wynikami pacjentów i klinicznymi, zmniejszą obciążenie systemu opieki zdrowotnej i zmienią politykę związaną ze zdrowiem. Na przykład, wszystkie formy dożylnej terapii żelazem nie są obecnie dotowane przez rząd Singapuru, co stoi w jaskrawym kontraście z allogeniczną transfuzją krwi, która jest subsydiowana i łatwo dostępna dla uczestników po znacznie obniżonej cenie. W związku z tym dożylne podawanie żelaza będzie kosztować uczestników więcej niż transfuzja krwi allogenicznej. Włączenie protokołu przedoperacyjnej korekcji niedokrwistości do obecnej ścieżki chirurgicznej jest potencjalną strategią walki z inflacją kosztów opieki zdrowotnej i rosnącym zapotrzebowaniem na produkty krwiopochodne.