Preoperativ intravenøs jerninfusjon for å redusere postkirurgiske komplikasjoner: et randomisert pilotforsøk (PIRCAS)

Preoperativ anemi er vanlig over hele verden, fra 25 % ved kneproteser til 60 % ved kolorektale maligniteter. I Singapore har omtrent en fjerdedel (27 %) av alle pasienter anemi før operasjon ved et hovedsenter for tertiært. Foreløpig er frekvensen av preoperativ anemi i Singapore General Hospital (SGH) 26,6 %.

Dette er et alarmerende folkehelseproblem ettersom den negative effekten av preoperativ anemi på utfall etter kirurgi er godt dokumentert og inkluderer økte forekomster av perioperativ blodtransfusjon, dødelighet, uønskede hjerte- og ikke-hjertekomplikasjoner inkludert lungekomplikasjoner, sårinfeksjoner, systemisk sepsis og venøs tromboemboli, samt lengre sykehusopphold og økte helsekostnader. Disse dataene tyder på at reduksjon av preoperativ anemi før større operasjon er avgjørende for å forbedre kliniske resultater og redusere helsekostnader.

Denne studien svarer på et presserende behov for å optimalisere dagens standardpraksis for å håndtere preoperativ anemi. Den er designet som en åpen, parallell design pilot randomisert kontrollforsøk for å bestemme muligheten for å gjennomføre en større skala studie drevet for å undersøke reduksjon i komplikasjonsfrekvens. Det vil være to armer, intervensjon (IV FCM 15 mg/kg, opptil 1000 mg) og vanlig pleie (jernholdig fumarat 200 mg to ganger daglig). Alle deltakere vil bli fulgt i tre måneder fra operasjonsdato.

60 deltakere vil bli tilfeldig fordelt i forholdet 1:1 til enten preoperativ FCM (intervensjon) eller oral jern (standardbehandling). Deltakerne er stratifisert til kirurgisk type (operasjoner i øvre eller nedre tarm) og kirurgisk tilnærming (laparoskopisk eller åpen). Prøvestørrelsen ble valgt basert på observasjonen at minst 12 deltakere per gruppe gir tilstrekkelig målingspresisjon og kraft til å oppdage assosiasjoner. Studien tar sikte på å balansere 15 deltakere per stratum for å ta høyde for frafall og tap for å følge opp.

Skriftlig informert samtykke vil bli innhentet før påmelding til studiet. Studiedata vil legges inn i et sikkert datahåndteringssystem og oppbevares i inntil 6 år etter at studiet avsluttes, i henhold til institusjonelle retningslinjer. Det vil ikke bli registrert prosedyrer på elektroniske medier.

Doseringen for FCM er basert på den maksimale dosen av intravenøst ​​jern som trygt kan gis i løpet av en rimelig tidsperiode. Den valgte dosen for studien samsvarer med produsentens anbefalte IV FCM-dose for jernoppfylling ved jernmangelanemi. (Godkjent produktetikett vedlagt som vedlegg). Denne dosen på 15 mg/kg eller opptil 1000 mg var også dosen som ble brukt i andre lignende studier, og letter derfor sammenligning av resultater på tvers av studiepopulasjoner. Som med produsentens anbefaling, vil legemidlet fortynnes i 250 ml normal saltvann og gis over 30 minutter med pasienten nøye observert for tegn og symptomer på overfølsomhetsreaksjoner under og i minst 30 minutter etter hver injeksjon. Hvis kontraindikasjon mot IV FCM utvikles, vil behandlingen stoppes og vanlig behandling startes. Slike reaksjoner vil bli registrert og analysert som en uønsket hendelse. Kirurgen vil bli informert om pasientens deltakelse i studien.

Doseringen for oralt jern vil være i henhold til gjeldende klinisk protokoll, som er jernholdig fumarat 200 mg to ganger daglig.

For å bestemme effektiviteten av en enkelt preoperativ dose av IV FCM, sammenlignet med oral jernbehandling for behandling av jernmangelanemi før større abdominal kirurgi, for å redusere behovet for perioperativ blodtransfusjon og 30-dagers forekomst av postoperative komplikasjoner. Andre sekundære mål:

• For å evaluere effekten av intravenøs FCM sammenlignet med oralt jern på endring i hemoglobinnivåer.
• For å evaluere effekten av intravenøs FCM sammenlignet med oralt jern på lengde på sykehusopphold og dødelighet.
• For å evaluere effekten av intravenøs FCM sammenlignet med oralt jern på helserelatert livskvalitet.
• For å evaluere ressursbruk og kostnader forbundet med behandling med intravenøs FCM sammenlignet med oralt jern.

Rapportering av uønskede hendelser innebærer at PI sender det utfylte SAE-rapporteringsskjemaet til det godkjennende CIRB innen den fastsatte tidsrammen. PI er ansvarlig for å informere institusjonsrepresentanten (lokal SAE som resulterer i død), sponsor eller reguleringsorganer etter behov og hensiktsmessig.

Tidslinje for rapportering til CIRB:

• SAE som resulterer i død, uavhengig av årsakssammenheng, bør rapporteres umiddelbart - innen 24 timer etter at PI ble oppmerksom på hendelsen.
• Lokal livstruende (uventet/forventet) SAE bør rapporteres senest 7 kalenderdager etter at etterforskeren er klar over hendelsen, etterfulgt av en fullstendig rapport innen 8 ekstra kalenderdager.
• Lokale uventede SAE som er relaterte hendelser, men ikke livstruende, bør rapporteres senest 15 kalenderdager etter at etterforskeren er klar over hendelsen.
• En økning i forekomsten av lokal forventet SAE, som anses å være klinisk viktig, bør rapporteres innen 15 kalenderdager etter at PI er klar over hendelsen.
• Lokal forventet SAE bør rapporteres årlig (sammen med studiestatusrapport for årlig gjennomgang).
• Lokale uventede og usannsynlig relaterte SAE som ikke er livstruende bør også rapporteres årlig (sammen med studiestatusrapport for årlig gjennomgang).
• Lokale uventede AE ​​som er relaterte hendelser bør rapporteres minst årlig (sammen med studiestatusrapport for årlig gjennomgang).
• Ikke-lokale uventede SAE som er dødelige eller livstruende og definitivt/sannsynligvis/muligens relatert bør rapporteres senest 30 kalenderdager etter at PI er klar over hendelsen.

Alle SAE som er uventede og relatert til studiemedikamentet vil bli rapportert til HSA. Alle SAE-er vil bli rapportert til HSA i henhold til HSA-veiledningen for industrien "Sikkerhetsrapporteringskrav for kliniske legemiddelforsøk." Etterforsker har ansvar for å informere HSA senest 15 kalenderdager etter første gangs kunnskap om at saken kvalifiserer for rask rapportering. Oppfølgingsinformasjon vil aktivt søkes og sendes inn etter hvert som den blir tilgjengelig. For dødelige eller livstruende tilfeller vil HSA bli varslet så snart som mulig, men senest 7 kalenderdager etter første kjennskap til at en sak kvalifiserer, etterfulgt av en fullstendig rapport innen 8 ekstra kalenderdager.

Data- og sikkerhetsovervåkingen vil bli utført av hovedetterforskeren og medetterforskerne, og gjenstand for revisjon og overvåking av praksisene av forskningsavdelingen, SGH samt CIRB.

Følgende forholdsregler er på plass:

1. Deltakere med kjente tilstander som kan kompromittere deres sikkerhet under administrasjonen av intervensjonen er ekskludert (se eksklusjonskriterier ovenfor)
2. Baseline vitale som blodtrykk, oksygenmetning og hjertefrekvens tas før starten av infusjonen og etter slutten av infusjonen
3. Pasienten overvåkes i 30 minutter etter avsluttet IV FCM-infusjon for eventuelle tegn og symptomer på overfølsomhetsreaksjoner
4. Ved eventuelle bivirkninger vil deltakerne umiddelbart bli behandlet i henhold til standard kliniske retningslinjer for bivirkninger / alvorlige bivirkninger.

Alle data vil bli overvåket og gjennomgått av PI eller co-etterforskere. Opplæring vil bli gitt til forskningskoordinatoren og inntasting av data fra caserapportskjemaene for analyse vil bli verifisert av en annen person fra studieteamet.

Data vil bli lagt inn på papir før de avidentifiseres og legges inn elektronisk for analyse. Eksisterende perioperative kirurgiske, intensivavdelinger og sykehusdata vil bli brukt til å fange pasientdemografi, prosedyrehast, intraoperative prosedyre og anestesivariabler, blodproduktutnyttelse, mekanisk ventilasjon, delirium/koma, ICU og sykehus LOS og større uønskede hendelser. Lokalt forskningspersonell vil legge inn avidentifiserte studiedata på et prøvespesifikt elektronisk saksrapportskjema.

Papirkopi av forskningsdata vil bli oppbevart i et låst skap innenfor personalområdet til Preoperative Assessment Center, Block 3 Level 1, SGH. Mykkopi av alle data vil bli oppbevart på en passordbeskyttet PC innenfor sykehusets sikre nettverk, som er plassert i samme område kun for ansatte. Alle data vil bli avidentifisert. Deltakerne vil ikke ha NRIC og navn vist i dataene. I stedet vil en kode bli tildelt hver deltaker for å beskytte konfidensialiteten til forskningsdataene. Nøkkelen til koden vil bli oppbevart på et eget tilgangskontrollert kontor kun for ansatte ved anestesiavdelingen, SGH. PI vil ha tilgang til identifikatorene.

For mål 1 vil inngrepet bli ansett som mulig dersom følgende tre mål ble oppnådd:

1. 98,5 % av forsøkspersonene skal motta studiemedisin innen 5 dager etter påmelding
2. Rekruttering av 30 deltakere innen 4 måneder
3. Fullstendig oppfølging i minst 90 % av forsøkspersonene. For sekundære mål vil kontinuerlige resultater, gjennomsnittlige forskjeller og 95 % KIs bli estimert ved bruk av analyse av kovarians. For binære utfall vil risikoforhold og risikoforskjeller og deres 95 % CI-er estimeres ved hjelp av binomial regresjon. For tid-til-hendelse utfall og rater, vil fareforhold bli estimert ved å bruke Cox proporsjonale farer eller negative binomiale regresjonsmodeller etter behov.

Etterforskeren(e)/institusjonen(e) vil tillate studierelatert overvåking, revisjoner og/eller IRB-gjennomgang og regulatoriske inspeksjon(er), og gir direkte tilgang til kildedata/dokument.

Alle data vil bli overvåket og gjennomgått av PI eller co-etterforskere. Opplæring vil bli gitt til forskningskoordinatoren og inntasting av data fra caserapportskjemaene for analyse vil bli verifisert av en annen person fra studieteamet.

Hvis de lykkes, vil resultatene informere om retningslinjer for klinisk praksis, resultere i bedre pasient- og kliniske resultater, redusere belastningen på helsevesenet og endre helserelatert politikk. For eksempel er alle former for intravenøs jernbehandling foreløpig ikke subsidiert av Singapore-regjeringen, noe som står i sterk kontrast til allogen blodtransfusjon, som er subsidiert og lett tilgjengelig til en betydelig redusert pris for deltakerne. Derfor vil det koste deltakerne mer ut av egen lomme å bli behandlet med intravenøst ​​jern enn å få allogen blodoverføring. Å innlemme en preoperativ anemikorreksjonsprotokoll i den nåværende kirurgiske prosessen er en potensiell strategi for å bekjempe prisvekst i helsetjenester og den økende etterspørselen etter blodprodukter.