术前静脉输注铁剂以减少术后并发症：一项随机对照试验 (PIRCAS)

术前贫血在世界范围内很常见，从膝关节置换术中的 25% 到结直肠恶性肿瘤中的 60%。 在新加坡，大约四分之一 (27%) 的所有患者在主要三级中心手术前患有贫血。 目前，新加坡中央医院 (SGH) 的术前贫血率为 26.6%。

这是一个令人担忧的公共卫生问题，因为术前贫血对术后结果的负面影响已得到充分证明，包括围手术期输血率、死亡率、不良心脏和非心脏并发症（包括肺部并发症、伤口感染、全身性败血症）的增加和静脉血栓栓塞，以及住院时间延长和医疗费用增加。 这些数据表明，在大手术前减少术前贫血对于改善临床结果和降低医疗保健成本至关重要。

这项研究响应了优化当前管理术前贫血的标准实践的迫切需要。 它被设计为一个开放标签、平行设计的试点随机对照试验，以确定进行更大规模研究的可行性，以调查并发症发生率的降低。 将有两个分支，干预（IV FCM 15mg/kg，高达 1000 mg）和常规护理（富马酸亚铁 200mg，每天两次）。 自手术之日起，将跟踪所有参与者三个月。

60 名参与者将以 1:1 的比例随机分配到术前 FCM（干预）或口服铁剂（标准护理）组。 参与者被分层为手术类型（上肠或下肠手术）和手术方法（腹腔镜或开放）。 样本量的选择基于以下观察：每组至少 12 名参与者提供足够的测量精度和检测关联的能力。 该研究旨在平衡每层 15 名参与者，以说明辍学和失访。

在参加研究之前将获得书面知情同意书。 根据机构指南，研究数据将输入安全的数据管理系统，并在研究结束后最多保留 6 年。 电子媒体上不会记录任何程序。

FCM 的给药剂量基于在合理时间内可以安全给予的最大静脉铁剂剂量。 研究选择的剂量与制造商推荐的 IV FCM 剂量一致，用于缺铁性贫血中的铁补充。 （批准的产品标签作为附件附上）。 这个 15mg/kg 或高达 1000mg 的剂量也是其他类似试验中使用的剂量，因此有助于比较不同研究人群的结果。 按照制造商的建议，该药物将稀释在 250 毫升生理盐水中并给药超过 30 分钟，同时在每次注射期间和注射后至少 30 分钟内密切观察患者是否出现超敏反应的体征和症状。 如果出现 IV FCM 的禁忌症，将停止治疗并开始常规护理。 此类反应将作为不良事件进行记录和分析。 外科医生将被告知患者参与研究。

口服铁剂的剂量将按照目前的临床方案，即富马酸亚铁 200 毫克，每天两次。

确定术前单剂量 IV FCM 与口服铁剂治疗腹部大手术前缺铁性贫血相比，在减少围手术期输血需求和术后 30 天并发症发生率方面的有效性。 其他次要目标：

• 评估静脉注射 FCM 与口服铁剂相比对血红蛋白水平变化的影响。
• 评估静脉 FCM 与口服铁剂相比对住院时间和死亡率的影响。
• 评估静脉注射 FCM 与口服铁剂相比对健康相关生活质量的影响。
• 与口服铁剂相比，评估与静脉 FCM 治疗相关的资源使用和成本。

不良事件报告涉及 PI 在规定的时间范围内向批准的 CIRB 提交完整的 SAE 报告表。 PI 负责根据需要和适当通知机构代表（当地 SAE 导致死亡）、赞助商或监管机构。

向 CIRB 报告的时间表：

• 导致死亡的 SAE，无论因果关系如何，都应立即报告 - 在 PI 意识到该事件后的 24 小时内。
• 当地危及生命（意外/预期）的 SAE 应在研究者知道该事件后的 7 个日历日内报告，随后在额外的 8 个日历日内提交完整报告。
• 与事件相关但不危及生命的本地意外 SAE 应在研究者知晓该事件后的 15 个日历日内报告。
• 被认为具有临床重要性的局部预期 SAE 发生率的增加应在 PI 意识到该事件后的 15 个日历日内报告。
• 当地预期的 SAE 应每年报告一次（与研究状态报告一起进行年度审查）。
• 不危及生命的本地意外和不太可能相关的 SAE 也应每年报告一次（与研究状态报告一起进行年度审查）。
• 与事件相关的局部意外 AE 应至少每年报告一次（与研究状态报告一起进行年度审查）。
• 致命或危及生命且确定/可能/可能相关的非本地意外 SAE 应在 PI 知道事件后的 30 个日历日内报告。

所有意外且与研究药物相关的 SAE 都将报告给 HSA。 根据 HSA 行业指南“临床药物试验的安全报告要求”，所有 SAE 都将报告给 HSA。 调查员有责任在第一次知道案件符合加速报告条件后的 15 个日历日内通知 HSA。 将积极寻求后续信息并在可用时提交。 对于致命或危及生命的病例，HSA 将尽快收到通知，但不得迟于首次得知病例符合条件后的 7 个日历日，然后在另外 8 个日历日内提交完整报告。

数据和安全监控将由首席研究员和联合研究员执行，并接受研究部、SGH 和 CIRB 的审计和实践监控。

采取了以下预防措施：

1. 已知条件可能会在干预管理期间危及他们的安全的参与者被排除在外（参见上面的排除标准）
2. 在输液开始前和输液结束后采集血压、​​血氧饱和度和心率等基线生命体征
3. 在 IV FCM 输注结束后监测患者 30 分钟是否有任何超敏反应的体征和症状
4. 如果出现任何不良反应，将根据不良事件/严重不良事件的标准临床指南及时处理参与者。

所有数据将由 PI 或联合调查员监控和审查。 将对研究协调员进行培训，并由研究团队的第二个人验证病例报告表中用于分析的数据输入。

数据将在纸上输入，然后再进行去识别化和电子输入以供分析。 现有的围手术期手术、ICU 和医院数据将用于获取患者人口统计学、手术紧迫性、术中手术和麻醉变量、血液制品使用、机械通气、谵妄/昏迷、ICU 和医院 LOS 以及主要不良事件。 当地研究人员将去识别化的研究数据输入特定试验的电子病例报告表。

研究数据的硬拷贝将保存在 SGH Block 3 Level 1 术前评估中心员工专用区域内的上锁柜子中。 所有数据的软拷贝将保存在医院安全网络内受密码保护的 PC 上，该网络位于同一员工专用区域。 所有数据都将被去识别化。 参与者的 NRIC 和姓名不会显示在数据中。 相反，将为每个参与者分配一个代码，以保护研究数据的机密性。 该代码的密钥将保存在 SGH 麻醉科内一个单独的访问控制、仅限员工使用的办公室中。 PI 将有权访问标识符。

对于目标 1，如果实现以下三个目标，则认为干预是可行的：

1. 98.5% 的受试者在入组后 5 天内接受研究药物
2. 4个月内招募30名参与者
3. 至少 90% 的受试者完成随访 对于次要目标，将使用协方差分析来估计连续结果、平均差和 95% CI。 对于二元结果，风险比和风险差异及其 95% CI 将使用二项式回归进行估计。 对于事件发生时间结果和发生率，风险比将酌情使用 Cox 比例风险或负二项式回归模型进行估算。

研究者/机构将允许与研究相关的监测、审计和/或 IRB 审查和监管检查，提供对源数据/文件的直接访问。

所有数据将由 PI 或联合调查员监控和审查。 将对研究协调员进行培训，并由研究团队的第二个人验证病例报告表中用于分析的数据输入。

如果成功，结果将为临床实践指南提供信息，带来更好的患者和临床结果，减轻医疗保健系统的负担，并改变与健康相关的政策。 例如，所有形式的静脉铁剂治疗目前都没有得到新加坡政府的补贴，这与同种异体输血形成鲜明对比，同种异体输血得到补贴并且可以以大大降低的价格提供给参与者。 因此，与接受同种异体输血相比，接受静脉内铁剂治疗的参与者将花费更多的钱。 在当前的手术路径中加入术前贫血纠正方案是对抗医疗成本膨胀和血液制品需求增加的潜在策略。