Preoperatiivinen suonensisäinen rauta-infuusio leikkauksen jälkeisten komplikaatioiden vähentämiseksi: pilotti-satunnaistettu kontrollikoe (PIRCAS)

Preoperatiivinen anemia on yleinen maailmanlaajuisesti, ja se vaihtelee 25 %:sta polven nivelleikkauksissa 60 %:iin kolorektaalisissa pahanlaatuisissa kasvaimissa. Singaporessa noin neljänneksellä (27 %) kaikista potilaista on anemia ennen leikkausta korkeakoulussa. Tällä hetkellä leikkausta edeltävän anemian määrä Singaporen yleissairaalassa (SGH) on 26,6 %.

Tämä on hälyttävä kansanterveysongelma, sillä leikkausta edeltävän anemian negatiivinen vaikutus leikkauksen jälkeisiin tuloksiin on dokumentoitu hyvin ja se sisältää lisääntyneen perioperatiivisen verensiirron, kuolleisuuden, haitalliset sydämen ja ei-sydämen komplikaatiot, mukaan lukien keuhkokomplikaatiot, haavainfektiot, systeeminen sepsis ja laskimotromboembolia sekä sairaalahoidon pituuden piteneminen ja kohonneet terveydenhuoltokustannukset. Nämä tiedot viittaavat siihen, että preoperatiivisen anemian vähentäminen ennen suurta leikkausta on välttämätöntä kliinisten tulosten parantamiseksi ja terveydenhuoltokustannusten vähentämiseksi.

Tämä tutkimus vastaa kiireelliseen tarpeeseen optimoida nykyinen vakiokäytäntö preoperatiivisen anemian hallinnassa. Se on suunniteltu avoimeksi, rinnakkaisen suunnittelun pilottisatunnaistetuksi kontrollikokeeksi, jolla määritetään mahdollisuutta suorittaa laajempi tutkimus, joka on tarkoitettu komplikaatioiden vähentämisen tutkimiseen. Siinä on kaksi haaraa, interventio (IV FCM 15 mg/kg, enintään 1000 mg) ja tavallinen hoito (rautafumaraatti 200 mg kahdesti päivässä). Kaikkia osallistujia seurataan kolmen kuukauden ajan toimintapäivästä.

60 osallistujaa jaetaan satunnaisesti suhteessa 1:1 joko preoperatiiviseen FCM:ään (interventio) tai suun kautta otettavaan rautahoitoon (tavallinen hoito). Osallistujat jaetaan kirurgiseen tyyppiin (ylä- tai alasuolen leikkaukset) ja kirurgiseen lähestymistapaan (laparoskooppinen tai avoin). Otoskoko valittiin sen perusteella, että vähintään 12 osallistujaa ryhmää kohden tarjoaa riittävän mittaustarkkuuden ja voiman assosiaatioiden havaitsemiseen. Tutkimuksen tavoitteena on tasapainottaa 15 osallistujaa luokkaa kohti, jotta voidaan ottaa huomioon keskeyttämiset ja seurannan menetys.

Kirjallinen tietoinen suostumus hankitaan ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Tutkimustiedot syötetään suojattuun tiedonhallintajärjestelmään ja säilytetään enintään 6 vuotta tutkimuksen päättymisen jälkeen laitoksen ohjeiden mukaisesti. Sähköisiin tietovälineisiin ei tallenneta menettelyjä.

FCM:n annostus perustuu suonensisäisen raudan enimmäisannokseen, joka voidaan antaa turvallisesti kohtuullisessa ajassa. Tutkimukseen valittu annos vastaa valmistajan suosittelemaa IV FCM-annosta raudan täydennykseen raudanpuuteanemiassa. (Hyväksytty tuotteen etiketti liitteenä). Tämä annos 15 mg/kg tai jopa 1000 mg oli myös muissa vastaavissa kokeissa käytetty annos, mikä helpottaa tulosten vertailua tutkimuspopulaatioiden välillä. Kuten valmistajan suosittelee, lääke laimennetaan 250 ml:aan normaalia suolaliuosta ja annetaan 30 minuutin aikana, kun potilasta tarkkaillaan tarkasti yliherkkyysreaktioiden merkkien ja oireiden varalta jokaisen injektion aikana ja vähintään 30 minuuttia sen jälkeen. Jos IV FCM:n vasta-aihe kehittyy, hoito lopetetaan ja tavanomainen hoito aloitetaan. Tällaiset reaktiot kirjataan ja analysoidaan haittatapahtumina. Kirurgille ilmoitetaan potilaan osallistumisesta tutkimukseen.

Suun kautta otettavan raudan annostus olisi nykyisen kliinisen protokollan mukainen, joka on rautafumaraatti 200 mg kahdesti päivässä.

Yksittäisen IV FCM:n preoperatiivisen annoksen tehokkuuden määrittäminen verrattuna oraaliseen rautahoitoon raudanpuuteanemian hoidossa ennen suurta vatsaleikkausta, vähentää perioperatiivista verensiirtotarvetta ja 30 päivän postoperatiivisten komplikaatioiden ilmaantuvuutta. Muut toissijaiset tavoitteet:

• Arvioida suonensisäisen FCM:n vaikutusta verrattuna oraaliseen raudaan hemoglobiinitason muutokseen.
• Arvioida suonensisäisen FCM:n vaikutusta suun kautta otettavaan raudaan verrattuna sairaalahoidon pituuteen ja kuolleisuuteen.
• Arvioida suonensisäisen FCM:n vaikutusta terveyteen liittyvään elämänlaatuun verrattuna suun kautta otettavaan raudaan.
• Arvioida suonensisäisellä FCM-hoitoon liittyvien resurssien käyttöä ja kustannuksia verrattuna suun kautta otettavaan raudaan.

Haittavaikutuksista ilmoittaminen edellyttää, että PI toimittaa hyväksyvälle CIRB:lle täytetyn SAE-raportointilomakkeen säädetyn ajan kuluessa. PI on vastuussa tiedottamisesta laitoksen edustajalle (paikallinen kuolemaan johtanut SAE), sponsorille tai sääntelyelimille tarpeen mukaan.

Raportoinnin aikajana CIRB:lle:

• SAE, jotka johtavat kuolemaan, syy-yhteydestä riippumatta, tulee ilmoittaa välittömästi - 24 tunnin kuluessa siitä, kun PI on saanut tiedon tapahtumasta.
• Paikallinen henkeä uhkaava (odottamaton/odotettu) SAE tulee ilmoittaa viimeistään 7 kalenteripäivän kuluttua siitä, kun tutkija on tietoinen tapahtumasta, ja sen jälkeen täydellinen raportti 8 kalenteripäivän kuluessa.
• Paikalliset odottamattomat SAE-tapaukset, jotka liittyvät asiaan liittyviin tapahtumiin, mutta eivät ole hengenvaarallisia, tulee ilmoittaa viimeistään 15 kalenteripäivän kuluttua siitä, kun tutkija on tietoinen tapahtumasta.
• Kliinisesti tärkeäksi katsotun paikallisen odotettavissa olevan SAE:n esiintymistiheyden lisääntyminen on raportoitava 15 kalenteripäivän kuluessa siitä, kun proteaasintekijä on tietoinen tapahtumasta.
• Paikallinen odotettu SAE tulee raportoida vuosittain (yhdessä tutkimuksen tilaraportin kanssa vuosittaista tarkastelua varten).
• Myös paikalliset odottamattomat ja epätodennäköiset paikalliset SAE-tapaukset, jotka eivät ole hengenvaarallisia, tulee raportoida vuosittain (yhdessä tutkimuksen tilaraportin kanssa vuosittaista tarkastelua varten).
• Paikalliset odottamattomat haittavaikutukset, jotka liittyvät asiaan liittyviin tapahtumiin, tulee raportoida vähintään kerran vuodessa (yhdessä tutkimuksen tilaraportin kanssa vuosittaista tarkastelua varten).
• Ei-paikallinen odottamaton SAE, joka on kuolemaan johtava tai hengenvaarallinen ja varmasti/todennäköisesti/mahdollisesti liittyvä, tulee ilmoittaa viimeistään 30 kalenteripäivän kuluttua siitä, kun PI on tietoinen tapahtumasta.

Kaikki odottamattomat ja tutkimuslääkkeeseen liittyvät SAE-tapahtumat ilmoitetaan HSA:lle. Kaikki SAE-taudit raportoidaan HSA:lle HSA:n teollisuusohjeiden "Kliinisten lääketutkimusten turvallisuusraportointivaatimukset" mukaisesti. Tutkija on velvollinen ilmoittamaan HSA:lle viimeistään 15 kalenteripäivän kuluttua siitä, kun hän on saanut ensimmäisen tiedon siitä, että tapaus on oikeutettu nopeutettuun raportointiin. Seurantatietoja etsitään aktiivisesti ja toimitetaan sitä mukaa, kun niitä tulee saataville. Kuolemaan johtaneista tai hengenvaarallisista tapauksista HSA:lle ilmoitetaan mahdollisimman pian, mutta viimeistään 7 kalenteripäivän kuluttua siitä, kun ensimmäinen tieto siitä, että tapaus on kelvollinen, ja sen jälkeen täydellinen raportti 8 kalenteripäivän kuluessa.

Tietojen ja turvallisuusseurannan suorittavat päätutkija ja osatutkijat, ja tutkimusosasto, SGH sekä CIRB auditoivat ja valvovat käytäntöjä.

Seuraavat varotoimet ovat käytössä:

1. Osallistujat, joiden tunnetut sairaudet voivat vaarantaa heidän turvallisuutensa toimenpiteen aikana, suljetaan pois (katso poissulkemiskriteerit yllä).
2. Perusarvot, kuten verenpaine, happisaturaatio ja syke mitataan ennen infuusion aloittamista ja infuusion päätyttyä
3. Potilasta seurataan 30 minuuttia IV FCM-infuusion päätyttyä yliherkkyysreaktioiden merkkien ja oireiden varalta.
4. Jos havaitaan haittavaikutuksia, osallistujia hoidetaan viipymättä haittatapahtumia/vakavia haittatapahtumia koskevien kliinisten standardien mukaisesti.

PI tai yhteistutkijat valvovat ja tarkastavat kaikkia tietoja. Koulutus järjestetään tutkimuskoordinaattorille ja tutkimusryhmän toinen henkilö tarkistaa tapausraporttilomakkeiden tietojen syöttämisen analysoitavaksi.

Tiedot syötetään paperille, ennen kuin ne poistetaan, ja syötetään sähköisesti analysointia varten. Olemassa olevia perioperatiivisia kirurgisia, teho-osasto- ja sairaalatietoja käytetään potilaan demografisten tietojen, toimenpiteen kiireellisyyden, intraoperatiivisen toimenpiteen ja anestesiamuuttujien, verituotteiden käytön, mekaanisen ventilaation, deliriumin/kooman, teho-osaston ja sairaalan LOS:n ja merkittävien haittatapahtumien tallentamiseen. Paikallinen tutkimushenkilöstö syöttää tunnistamattomat tutkimustiedot tutkimuskohtaiseen sähköiseen tapausraporttilomakkeeseen.

Paperikopiot tutkimustiedoista säilytetään lukitussa kaapissa vain henkilökunnalle tarkoitetussa Preoperative Assessment Centerin alueella, Block 3 Level 1, SGH. Pehmeä kopio kaikista tiedoista säilytetään salasanalla suojatussa PC:ssä sairaalan suojatussa verkossa, joka sijaitsee samassa vain henkilökunnan alueella. Kaikki tiedot poistetaan. Osallistujien NRIC-koodia ja nimiä ei näytetä tiedoissa. Sen sijaan jokaiselle osallistujalle annetaan koodi tutkimustietojen luottamuksellisuuden suojaamiseksi. Koodin avain säilytetään erillisessä, vain henkilökunnalle tarkoitetussa toimistossa SGH:n anestesiologian osastolla. PI:llä on pääsy tunnisteisiin.

Tavoitteen 1 osalta toimenpide katsottaisiin toteuttamiskelpoiseksi, jos seuraavat kolme tavoitetta saavutetaan:

1. 98,5 % koehenkilöistä saa tutkimuslääkkeen 5 päivän kuluessa ilmoittautumisesta
2. 30 osallistujan rekrytointi 4 kuukauden sisällä
3. Täydellinen seuranta vähintään 90 %:lla koehenkilöistä Toissijaisia ​​tavoitteita varten jatkuvat tulokset, keskimääräiset erot ja 95 % luottamusvälit arvioidaan käyttämällä kovarianssianalyysiä. Binääritulosten riskisuhteet ja riskierot sekä niiden 95 prosentin luottamusvälit arvioidaan käyttämällä binomiaalista regressiota. Ajan ja tapahtuman välisten tulosten ja taajuuksien osalta vaarasuhteet arvioidaan käyttämällä Coxin suhteellisia vaaroja tai negatiivisia binomiaaliregressiomalleja tarpeen mukaan.

Tutkija(t)/laitokse(t) sallivat tutkimukseen liittyvän seurannan, auditoinnit ja/tai IRB-tarkistukset ja viranomaistarkastukset ja tarjoavat suoran pääsyn lähdetietoihin/asiakirjoihin.

PI tai yhteistutkijat valvovat ja tarkastavat kaikkia tietoja. Koulutus järjestetään tutkimuskoordinaattorille ja tutkimusryhmän toinen henkilö tarkistaa tapausraporttilomakkeiden tietojen syöttämisen analysoitavaksi.

Menestyessään tulokset antavat tietoa kliinisen käytännön ohjeista, johtavat parempiin potilas- ja kliinisiin tuloksiin, vähentävät terveydenhuoltojärjestelmän taakkaa ja muuttavat terveyteen liittyvää politiikkaa. Esimerkiksi Singaporen hallitus ei tällä hetkellä tue kaikkia suonensisäisen rautahoidon muotoja, mikä on jyrkässä ristiriidassa allogeenisen verensiirron kanssa, jota tuetaan ja joka on helposti saatavilla osallistujille huomattavasti alennettuun hintaan. Siksi suonensisäisellä raudalla hoito maksaa osallistujille enemmän kuin allogeeninen verensiirto. Preoperatiivisen anemian korjausprotokollan sisällyttäminen nykyiseen kirurgiseen menetelmään on mahdollinen strategia terveydenhuollon kustannusinflaation ja verituotteiden kasvavan kysynnän torjumiseksi.