Infusión intravenosa preoperatoria de hierro para reducir las complicaciones posquirúrgicas: un ensayo piloto de control aleatorizado (PIRCAS)

La anemia preoperatoria es común en todo el mundo, y va del 25 % en las artroplastias de rodilla al 60 % en las neoplasias malignas colorrectales. En Singapur, alrededor de una cuarta parte (27%) de todos los pacientes tienen anemia antes de la operación en un centro terciario principal. Actualmente, la tasa de anemia preoperatoria en el Hospital General de Singapur (SGH) es del 26,6%.

Este es un problema de salud pública alarmante, ya que el impacto negativo de la anemia preoperatoria en los resultados posquirúrgicos ha sido bien documentado e incluye mayores tasas de transfusión de sangre perioperatoria, mortalidad, complicaciones cardíacas y no cardíacas adversas, incluidas complicaciones pulmonares, infecciones de heridas, sepsis sistémica. y tromboembolismo venoso, así como una estancia hospitalaria prolongada y mayores costes sanitarios. Estos datos sugieren que es imperativo reducir la anemia preoperatoria antes de una cirugía mayor para mejorar los resultados clínicos y disminuir los costos de atención médica.

Este estudio responde a una necesidad urgente de optimizar la práctica estándar actual para el manejo de la anemia preoperatoria. Está diseñado como un ensayo de control aleatorizado piloto de diseño paralelo abierto para determinar la viabilidad de realizar un estudio a mayor escala con el fin de investigar la reducción en la tasa de complicaciones. Habrá dos brazos, intervención (IV FCM 15 mg/kg, hasta 1000 mg) y atención habitual (fumarato ferroso 200 mg dos veces al día). Todos los participantes serán seguidos durante tres meses a partir de la fecha de la operación.

Se asignarán aleatoriamente 60 participantes en una proporción de 1:1 a FCM preoperatoria (intervención) o hierro oral (atención estándar). Los participantes se estratifican según el tipo quirúrgico (cirugías intestinales superiores o inferiores) y el abordaje quirúrgico (laparoscópico o abierto). El tamaño de la muestra se seleccionó en base a la observación de que al menos 12 participantes por grupo brindan una precisión de medición adecuada y potencia para detectar asociaciones. El estudio tiene como objetivo equilibrar 15 participantes por estrato para tener en cuenta los abandonos y las pérdidas durante el seguimiento.

Se obtendrá el consentimiento informado por escrito antes de la inscripción en el estudio. Los datos del estudio se ingresarán en un sistema seguro de gestión de datos y se conservarán hasta 6 años después de que finalice el estudio, según las pautas institucionales. No habrá trámites registrados en medios electrónicos.

La dosificación para FCM se basa en la dosis máxima de hierro intravenoso que se puede administrar de manera segura en un período de tiempo razonable. La dosis seleccionada para el estudio corresponde a la dosis de FCM IV recomendada por el fabricante para la reposición de hierro en la anemia por deficiencia de hierro. (Etiqueta de producto homologado adjunta como anexo). Esta dosis de 15 mg/kg o hasta 1000 mg también fue la dosis utilizada en otros ensayos similares, lo que facilitó la comparación de los resultados entre las poblaciones de estudio. Como con la recomendación del fabricante, el medicamento se diluirá en 250 ml de solución salina normal y se administrará durante 30 minutos con el paciente observado de cerca para detectar signos y síntomas de reacciones de hipersensibilidad durante y durante al menos 30 minutos después de cada inyección. Si se desarrolla una contraindicación para IV FCM, se interrumpirá el tratamiento y se iniciará la atención habitual. Tales reacciones serán registradas y analizadas como un evento adverso. El cirujano será informado de la participación del paciente en el estudio.

La dosis de hierro oral sería según el protocolo clínico actual, que es fumarato ferroso 200 mg dos veces al día.

Determinar la efectividad de una dosis preoperatoria única de FCM IV, en comparación con el tratamiento con hierro oral para el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro antes de una cirugía abdominal mayor, para reducir la necesidad de transfusión de sangre perioperatoria y la incidencia de complicaciones posoperatorias a los 30 días. Otros objetivos secundarios:

• Evaluar el efecto de la FCM intravenosa en comparación con el hierro oral sobre el cambio en los niveles de hemoglobina.
• Evaluar el efecto de la FCM intravenosa en comparación con el hierro oral sobre la duración de la estancia hospitalaria y la mortalidad.
• Evaluar el efecto de la FCM intravenosa en comparación con el hierro oral sobre la calidad de vida relacionada con la salud.
• Evaluar el uso de recursos y costes asociados al tratamiento con FCM intravenoso frente al hierro oral.

El informe de eventos adversos implica que el PI envíe al CIRB aprobador el Formulario de informe de SAE completo dentro del plazo estipulado. PI es responsable de informar al representante de la institución (SAE local con resultado de muerte), patrocinador u organismos reguladores según sea necesario y apropiado.

Cronograma de presentación de informes al CIRB:

• Los SAE que resultan en la muerte, independientemente de la causalidad, deben informarse de inmediato, dentro de las 24 horas posteriores a que el PI tenga conocimiento del evento.
• El SAE local que amenaza la vida (inesperado/esperado) debe informarse a más tardar 7 días calendario después de que el investigador tenga conocimiento del evento, seguido de un informe completo dentro de los 8 días calendario adicionales.
• Los SAE locales inesperados que son eventos relacionados, pero que no amenazan la vida, deben informarse a más tardar 15 días calendario después de que el investigador tenga conocimiento del evento.
• Un aumento en la tasa de ocurrencia de SAE local esperado, que se considere clínicamente importante, debe informarse dentro de los 15 días calendario posteriores a que el PI tenga conocimiento del evento.
• El SAE local esperado debe informarse anualmente (junto con el Informe de estado del estudio para la revisión anual).
• Los SAE locales inesperados e improbables relacionados que no pongan en peligro la vida también deben informarse anualmente (junto con el Informe de estado del estudio para la revisión anual).
• Los AA inesperados locales que son eventos relacionados deben informarse al menos una vez al año (junto con el Informe de estado del estudio para la revisión anual).
• Los SAE inesperados no locales que sean fatales o pongan en peligro la vida y definitivamente/probablemente/posiblemente relacionados deben informarse a más tardar 30 días calendario después de que el PI tenga conocimiento del evento.

Todos los SAE inesperados y relacionados con el fármaco del estudio se informarán a la HSA. Todos los SAE se informarán a HSA de acuerdo con la Guía de HSA para la industria "Requisitos de informes de seguridad para ensayos clínicos de medicamentos". El investigador es responsable de informar a HSA a más tardar 15 días calendario después del primer conocimiento de que el caso califica para un informe acelerado. La información de seguimiento se buscará activamente y se enviará a medida que esté disponible. Para casos fatales o que amenazan la vida, se notificará a HSA lo antes posible, pero a más tardar 7 días calendario después del primer conocimiento de que un caso califica, seguido de un informe completo dentro de los 8 días calendario adicionales.

El monitoreo de datos y seguridad será realizado por el investigador principal y los coinvestigadores, y estará sujeto a auditoría y monitoreo de las prácticas por parte de la División de Investigación, SGH y CIRB.

Se aplican las siguientes precauciones:

1. Se excluyen los participantes con condiciones conocidas que puedan comprometer su seguridad durante la administración de la intervención (consulte los criterios de exclusión anteriores)
2. Los signos vitales de referencia, como la presión arterial, la saturación de oxígeno y la frecuencia cardíaca, se toman antes del comienzo de la infusión y después del final de la infusión.
3. El paciente es monitoreado durante 30 minutos después del final de la infusión IV de FCM para detectar signos y síntomas de reacciones de hipersensibilidad.
4. En caso de cualquier reacción adversa, los participantes serán tratados de inmediato de acuerdo con las pautas clínicas estándar de eventos adversos/eventos adversos graves.

Todos los datos serán monitoreados y revisados ​​por el PI o los coinvestigadores. Se capacitará al coordinador de investigación y una segunda persona del equipo de estudio verificará el ingreso de datos de los formularios de reporte de casos para su análisis.

Los datos se ingresarán en papel, antes de ser desidentificados e ingresados ​​electrónicamente para su análisis. Los datos quirúrgicos perioperatorios, de la UCI y del hospital existentes se utilizarán para capturar los datos demográficos del paciente, la urgencia del procedimiento, el procedimiento intraoperatorio y las variables anestésicas, la utilización de hemoderivados, la ventilación mecánica, el delirio/coma, la estancia en la UCI y el hospital y los principales eventos adversos. El personal de investigación local ingresará los datos del estudio no identificados en un formulario de informe de caso electrónico específico del ensayo.

La copia impresa de los datos de la investigación se guardará en un gabinete cerrado con llave dentro del área exclusiva para el personal del Centro de Evaluación Preoperatoria, Bloque 3, Nivel 1, SGH. Se guardará una copia electrónica de todos los datos en una computadora protegida con contraseña dentro de la red segura del hospital, que se encuentra en la misma área exclusiva para el personal. Todos los datos serán desidentificados. Los participantes no tendrán su NRIC y nombres mostrados en los datos. En su lugar, se asignará un código a cada participante para proteger la confidencialidad de los datos de la investigación. La clave del código se guardará en una oficina exclusiva para el personal con acceso controlado independiente dentro del departamento de anestesiología, SGH. El IP tendrá acceso a los identificadores.

Para el objetivo 1, la intervención se consideraría factible si se lograran los siguientes tres objetivos:

1. El 98,5 % de los sujetos recibirá el fármaco del estudio dentro de los 5 días posteriores a la inscripción
2. Reclutamiento de 30 participantes en 4 meses
3. Seguimiento completo en al menos el 90 % de los sujetos Para los objetivos secundarios, los resultados continuos, las diferencias de medias y los IC del 95 % se estimarán mediante el análisis de covarianza. Para los resultados binarios, los cocientes de riesgos y las diferencias de riesgos y sus IC del 95 % se calcularán mediante una regresión binomial. Para los resultados y las tasas de tiempo hasta el evento, las razones de riesgo se calcularán utilizando los riesgos proporcionales de Cox o los modelos de regresión binomial negativa, según corresponda.

El(los) investigador(es)/la(s) institución(es) permitirá(n) el monitoreo relacionado con el estudio, las auditorías y/o la revisión del IRB y la(s) inspección(es) reglamentaria(s), brindando acceso directo a los datos/documentos de origen.

Todos los datos serán monitoreados y revisados ​​por el PI o los coinvestigadores. Se capacitará al coordinador de investigación y una segunda persona del equipo de estudio verificará el ingreso de datos de los formularios de reporte de casos para su análisis.

Si tiene éxito, los resultados informarán las pautas de práctica clínica, darán como resultado mejores resultados clínicos y para los pacientes, reducirán la carga sobre el sistema de atención médica y cambiarán la política relacionada con la salud. Por ejemplo, todas las formas de terapia de hierro intravenoso actualmente no están subsidiadas por el gobierno de Singapur, lo que contrasta fuertemente con la transfusión de sangre alogénica, que está subsidiada y fácilmente disponible a un precio sustancialmente reducido para los participantes. Por lo tanto, a los participantes les costará más de su bolsillo recibir tratamiento con hierro intravenoso que recibir una transfusión de sangre alogénica. La incorporación de un protocolo de corrección de la anemia preoperatoria en la vía quirúrgica actual es una estrategia potencial para combatir la inflación de los costos de atención médica y la creciente demanda de productos sanguíneos.