Präoperative intravenöse Eiseninfusion zur Reduzierung postoperativer Komplikationen: eine randomisierte Kontrollstudie (PIRCAS)

Präoperative Anämie ist weltweit verbreitet und reicht von 25 % bei Knieendoprothetik bis zu 60 % bei kolorektalen Malignomen. In Singapur hat etwa ein Viertel (27 %) aller Patienten vor der Operation in einem Haupttertiärzentrum eine Anämie. Derzeit liegt die Rate der präoperativen Anämie im Singapore General Hospital (SGH) bei 26,6 %.

Dies ist ein alarmierendes Problem für die öffentliche Gesundheit, da die negativen Auswirkungen einer präoperativen Anämie auf die postoperativen Ergebnisse gut dokumentiert sind und eine erhöhte Rate an perioperativen Bluttransfusionen, Mortalität, unerwünschte kardiale und nicht kardiale Komplikationen einschließlich pulmonaler Komplikationen, Wundinfektionen und systemischer Sepsis umfassen und venöse Thromboembolien sowie längere Krankenhausaufenthalte und erhöhte Gesundheitskosten. Diese Daten deuten darauf hin, dass die Reduzierung der präoperativen Anämie vor einem größeren chirurgischen Eingriff unerlässlich ist, um die klinischen Ergebnisse zu verbessern und die Gesundheitskosten zu senken.

Diese Studie reagiert auf die dringende Notwendigkeit, die derzeitige Standardpraxis zur Behandlung der präoperativen Anämie zu optimieren. Es ist als offene randomisierte Kontrollstudie mit parallelem Design konzipiert, um die Machbarkeit der Durchführung einer groß angelegten Studie zu ermitteln, die darauf ausgerichtet ist, die Verringerung der Komplikationsrate zu untersuchen. Es wird zwei Arme geben, Intervention (IV FCM 15 mg/kg, bis zu 1000 mg) und übliche Behandlung (Eisenfumarat 200 mg zweimal täglich). Alle Teilnehmer werden ab dem Datum der Operation drei Monate lang beobachtet.

60 Teilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 entweder präoperativer FCM (Intervention) oder oralem Eisen (Standardversorgung) zugeteilt. Die Teilnehmer werden nach chirurgischem Typ (Ober- oder Unterdarmoperationen) und chirurgischem Zugang (laparoskopisch oder offen) stratifiziert. Die Stichprobengröße wurde basierend auf der Beobachtung ausgewählt, dass mindestens 12 Teilnehmer pro Gruppe eine ausreichende Messgenauigkeit und Aussagekraft bieten, um Assoziationen zu erkennen. Die Studie zielt darauf ab, 15 Teilnehmer pro Schicht auszugleichen, um Abbrüche und Verluste bei der Nachverfolgung zu berücksichtigen.

Vor der Aufnahme in die Studie wird eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Studiendaten werden in ein sicheres Datenmanagementsystem eingegeben und gemäß den Richtlinien der Institution bis zu 6 Jahre nach Studienende aufbewahrt. Es werden keine Verfahren auf elektronischen Medien aufgezeichnet.

Die Dosierung für FCM basiert auf der maximalen intravenösen Eisendosis, die sicher in einem angemessenen Zeitraum verabreicht werden kann. Die gewählte Dosis für die Studie entspricht der vom Hersteller empfohlenen IV-FCM-Dosis zur Eisenergänzung bei Eisenmangelanämie. (Zugelassenes Produktetikett als Anlage beigefügt). Diese Dosis von 15 mg/kg oder bis zu 1000 mg war auch die Dosis, die in anderen ähnlichen Studien verwendet wurde, wodurch der Vergleich der Ergebnisse zwischen den Studienpopulationen erleichtert wurde. Entsprechend der Empfehlung des Herstellers wird das Arzneimittel in 250 ml normaler Kochsalzlösung verdünnt und über 30 Minuten verabreicht, wobei der Patient während und für mindestens 30 Minuten nach jeder Injektion engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wird. Wenn sich eine Kontraindikation für IV FCM entwickelt, wird die Behandlung abgebrochen und die übliche Behandlung eingeleitet. Solche Reaktionen werden als unerwünschte Ereignisse aufgezeichnet und analysiert. Der Chirurg wird über die Teilnahme des Patienten an der Studie informiert.

Die Dosierung für orales Eisen würde gemäß dem aktuellen klinischen Protokoll erfolgen, das Eisenfumarat 200 mg zweimal täglich beträgt.

Bestimmung der Wirksamkeit einer präoperativen Einzeldosis von IV FCM im Vergleich zu einer oralen Eisentherapie zur Behandlung von Eisenmangelanämie vor größeren Bauchoperationen bei der Reduzierung des perioperativen Bluttransfusionsbedarfs und der 30-Tage-Inzidenz postoperativer Komplikationen. Weitere Nebenziele:

• Bewertung der Wirkung von intravenösem FCM im Vergleich zu oralem Eisen auf die Veränderung des Hämoglobinspiegels.
• Bewertung der Wirkung von intravenösem FCM im Vergleich zu oralem Eisen auf die Dauer des Krankenhausaufenthalts und die Sterblichkeit.
• Bewertung der Wirkung von intravenösem FCM im Vergleich zu oralem Eisen auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität.
• Bewertung des Ressourcenverbrauchs und der Kosten im Zusammenhang mit der Behandlung mit intravenösem FCM im Vergleich zu oralem Eisen.

Die Meldung unerwünschter Ereignisse beinhaltet, dass der PI das ausgefüllte SAE-Meldeformular innerhalb des festgelegten Zeitrahmens an das genehmigende CIRB übermittelt. PI ist dafür verantwortlich, den Vertreter der Einrichtung (lokale SAE mit Todesfolge), den Sponsor oder die Aufsichtsbehörden nach Bedarf und angemessen zu informieren.

Meldezeitplan an CIRB:

• SAE, die zum Tod führen, sollten unabhängig von der Kausalität sofort gemeldet werden – innerhalb von 24 Stunden, nachdem der PI von dem Ereignis Kenntnis erlangt hat.
• Lokale lebensbedrohliche (unerwartete/erwartete) SAE sollten spätestens 7 Kalendertage, nachdem der Prüfarzt von dem Ereignis Kenntnis erlangt hat, gemeldet werden, gefolgt von einem vollständigen Bericht innerhalb von 8 weiteren Kalendertagen.
• Lokale unerwartete SAE, die verwandte, aber nicht lebensbedrohliche Ereignisse sind, sollten spätestens 15 Kalendertage, nachdem der Prüfarzt von dem Ereignis Kenntnis erlangt hat, gemeldet werden.
• Ein Anstieg der Häufigkeit des Auftretens lokaler erwarteter SAE, die als klinisch bedeutsam beurteilt werden, sollte innerhalb von 15 Kalendertagen, nachdem der PI von dem Ereignis Kenntnis erlangt hat, gemeldet werden.
• Lokal erwartete SAE sollten jährlich gemeldet werden (zusammen mit dem Studienstatusbericht zur jährlichen Überprüfung).
• Lokale unerwartete und unwahrscheinliche verwandte SUE, die nicht lebensbedrohlich sind, sollten ebenfalls jährlich gemeldet werden (zusammen mit dem Studienstatusbericht für die jährliche Überprüfung).
• Lokale unerwartete AE, die damit zusammenhängende Ereignisse sind, sollten mindestens einmal jährlich gemeldet werden (zusammen mit dem Studienstatusbericht zur jährlichen Überprüfung).
• Nicht lokale unerwartete SAE, die tödlich oder lebensbedrohlich sind und definitiv/wahrscheinlich/möglicherweise damit zusammenhängen, sollten nicht später als 30 Kalendertage, nachdem der PI von dem Ereignis Kenntnis erlangt hat, gemeldet werden.

Alle unerwarteten Nebenwirkungen, die mit dem Studienmedikament zusammenhängen, werden HSA gemeldet. Alle SUE werden der HSA gemäß der HSA Guidance for Industry „Safety Reporting Requirements for Clinical Drug Trials“ gemeldet. Der Ermittler ist dafür verantwortlich, die HSA spätestens 15 Kalendertage nach der ersten Kenntnis darüber zu informieren, dass der Fall für eine beschleunigte Berichterstattung in Frage kommt. Folgeinformationen werden aktiv gesucht und übermittelt, sobald sie verfügbar sind. Bei tödlichen oder lebensbedrohlichen Fällen wird die HSA so schnell wie möglich benachrichtigt, jedoch nicht später als 7 Kalendertage nach der ersten Kenntnis, dass ein Fall in Frage kommt, gefolgt von einem vollständigen Bericht innerhalb von 8 weiteren Kalendertagen.

Die Daten- und Sicherheitsüberwachung wird vom Hauptforscher und den Co-Forschern durchgeführt und einer Prüfung und Überwachung der Praktiken durch die Forschungsabteilung, SGH sowie CIRB unterzogen.

Es gelten folgende Vorsichtsmaßnahmen:

1. Teilnehmer mit bekannten Erkrankungen, die ihre Sicherheit während der Durchführung der Intervention gefährden könnten, sind ausgeschlossen (siehe Ausschlusskriterien oben).
2. Grundlinienwerte wie Blutdruck, Sauerstoffsättigung und Herzfrequenz werden vor dem Beginn der Infusion und nach dem Ende der Infusion gemessen
3. Der Patient wird 30 Minuten lang nach dem Ende der IV-FCM-Infusion auf Anzeichen und Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen überwacht
4. Im Falle von Nebenwirkungen werden die Teilnehmer umgehend gemäß den klinischen Standardrichtlinien für unerwünschte Ereignisse / schwerwiegende unerwünschte Ereignisse behandelt.

Alle Daten werden vom PI oder den Co-Ermittlern überwacht und überprüft. Der Forschungskoordinator wird geschult, und die Eingabe von Daten aus den Fallberichtsformularen zur Analyse wird von einer zweiten Person aus dem Studienteam überprüft.

Die Daten werden auf Papier eingegeben, bevor sie anonymisiert und zur Analyse elektronisch eingegeben werden. Vorhandene perioperative Operations-, Intensiv- und Krankenhausdaten werden verwendet, um Patientendemografie, Dringlichkeit des Eingriffs, intraoperative Eingriffs- und Anästhesievariablen, Verwendung von Blutprodukten, mechanische Beatmung, Delirium/Koma, LOS auf der Intensivstation und im Krankenhaus sowie schwerwiegende unerwünschte Ereignisse zu erfassen. Lokales Forschungspersonal gibt anonymisierte Studiendaten in ein studienspezifisches elektronisches Fallberichtsformular ein.

Die Forschungsdaten werden in Papierform in einem verschlossenen Schrank im Nur-Personal-Bereich des Preoperative Assessment Center, Block 3, Ebene 1, SGH, aufbewahrt. Eine Kopie aller Daten wird auf einem passwortgeschützten PC innerhalb des sicheren Netzwerks des Krankenhauses gespeichert, das sich im gleichen Personalbereich befindet. Alle Daten werden anonymisiert. Die NRIC und Namen der Teilnehmer werden nicht in den Daten angezeigt. Stattdessen wird jedem Teilnehmer ein Code zugewiesen, um die Vertraulichkeit der Forschungsdaten zu wahren. Der Schlüssel zum Code wird in einem separaten, zugangskontrollierten Büro nur für Mitarbeiter innerhalb der Abteilung für Anästhesiologie, SGH, aufbewahrt. Der PI hat Zugriff auf die Identifikatoren.

Für Ziel 1 würde die Intervention als durchführbar erachtet, wenn die folgenden drei Ziele erreicht würden:

1. 98,5 % der Probanden erhalten das Studienmedikament innerhalb von 5 Tagen nach der Aufnahme
2. Rekrutierung von 30 Teilnehmern innerhalb von 4 Monaten
3. Vollständiges Follow-up bei mindestens 90 % der Probanden Für sekundäre Ziele werden kontinuierliche Ergebnisse, Mittelwertdifferenzen und 95 %-KIs anhand einer Kovarianzanalyse geschätzt. Für binäre Endpunkte werden Risikokennzahlen und Risikounterschiede sowie deren 95 %-KIs mithilfe binomialer Regression geschätzt. Für Ergebnisse und Raten von der Zeit bis zum Auftreten des Ereignisses werden die Hazard Ratios unter Verwendung von Cox-Proportional-Hazards oder negativen binomialen Regressionsmodellen, soweit angemessen, geschätzt.

Der/die Prüfer/Institution(en) gestatten studienbezogene Überwachung, Audits und/oder IRB-Überprüfung und behördliche Inspektion(en) und bieten direkten Zugang zu Quelldaten/Dokumenten.

Alle Daten werden vom PI oder den Co-Ermittlern überwacht und überprüft. Der Forschungskoordinator wird geschult, und die Eingabe von Daten aus den Fallberichtsformularen zur Analyse wird von einer zweiten Person aus dem Studienteam überprüft.

Im Erfolgsfall werden die Ergebnisse in die Richtlinien der klinischen Praxis einfließen, zu besseren Patienten- und klinischen Ergebnissen führen, die Belastung des Gesundheitssystems verringern und die Gesundheitspolitik ändern. Zum Beispiel werden derzeit nicht alle Formen der intravenösen Eisentherapie von der Regierung Singapurs subventioniert, was in krassem Gegensatz zur allogenen Bluttransfusion steht, die subventioniert wird und den Teilnehmern zu einem wesentlich reduzierten Preis ohne Weiteres zur Verfügung steht. Daher kostet es die Teilnehmer mehr aus eigener Tasche, mit intravenösem Eisen behandelt zu werden, als eine allogene Bluttransfusion. Die Einbeziehung eines Protokolls zur präoperativen Anämiekorrektur in den aktuellen chirurgischen Weg ist eine potenzielle Strategie zur Bekämpfung der Kosteninflation im Gesundheitswesen und der steigenden Nachfrage nach Blutprodukten.