Infusão de ferro intravenoso pré-operatório para reduzir complicações pós-cirúrgicas: um estudo piloto randomizado de controle (PIRCAS)

A anemia pré-operatória é comum em todo o mundo, variando de 25% em artroplastias de joelho a 60% em neoplasias colorretais. Em Cingapura, cerca de um quarto (27%) de todos os pacientes têm anemia antes da operação em um centro terciário principal. Atualmente, a taxa de anemia pré-operatória no Singapore General Hospital (SGH) é de 26,6%.

Este é um problema de saúde pública alarmante, pois o impacto negativo da anemia pré-operatória nos resultados pós-operatórios foi bem documentado e inclui taxas aumentadas de transfusão de sangue perioperatória, mortalidade, complicações cardíacas e não cardíacas adversas, incluindo complicações pulmonares, infecções de feridas, sepse sistêmica e tromboembolismo venoso, bem como tempo prolongado de internação e aumento dos custos com saúde. Esses dados sugerem que a redução da anemia pré-operatória antes da cirurgia de grande porte é imperativa para melhorar os resultados clínicos e diminuir os custos de saúde.

Este estudo responde a uma necessidade urgente de otimizar a prática padrão atual para o manejo da anemia pré-operatória. Ele é projetado como um estudo piloto de controle randomizado, de design paralelo, aberto, para determinar a viabilidade de conduzir um estudo em escala maior com o objetivo de investigar a redução na taxa de complicações. Haverá dois braços, intervenção (IV FCM 15mg/kg, até 1000 mg) e tratamento usual (fumarato ferroso 200mg duas vezes ao dia). Todos os participantes serão acompanhados por três meses a partir da data da operação.

60 participantes serão alocados aleatoriamente em uma proporção de 1:1 para FCM pré-operatório (intervenção) ou ferro oral (cuidado padrão). Os participantes são estratificados por tipo cirúrgico (cirurgias intestinais superiores ou inferiores) e abordagem cirúrgica (laparoscópica ou aberta). O tamanho da amostra foi selecionado com base na observação de que pelo menos 12 participantes por grupo fornecem precisão de medição adequada e poder para detectar associações. O estudo visa balancear 15 participantes por estrato para contabilizar desistências e perdas de seguimento.

O consentimento informado por escrito será obtido antes da inscrição no estudo. Os dados do estudo serão inseridos em um sistema de gerenciamento de dados seguro e retidos por até 6 anos após o término do estudo, conforme orientação institucional. Não haverá procedimentos registrados em mídia eletrônica.

A dosagem para FCM é baseada na dose máxima de ferro intravenoso que pode ser administrada com segurança em um período de tempo razoável. A dose selecionada para o estudo corresponde à dose de FCM IV recomendada pelo fabricante para reposição de ferro na anemia por deficiência de ferro. (Rótulo de produto aprovado em anexo). Essa dose de 15 mg/kg ou até 1.000 mg também foi a dose usada em outros ensaios semelhantes, facilitando assim a comparação dos resultados entre as populações do estudo. Como na recomendação do fabricante, o medicamento será diluído em 250 ml de solução salina normal e administrado durante 30 minutos com o paciente observado atentamente quanto a sinais e sintomas de reações de hipersensibilidade durante e por pelo menos 30 minutos após cada injeção. Se a contra-indicação para IV FCM se desenvolver, o tratamento será interrompido e os cuidados habituais iniciados. Tais reações serão registradas e analisadas como um evento adverso. O cirurgião será informado da participação do paciente no estudo.

A dosagem de ferro oral seria de acordo com o protocolo clínico atual, que é fumarato ferroso 200 mg duas vezes ao dia.

Determinar a eficácia de uma única dose pré-operatória de IV FCM, em comparação com a terapia oral com ferro para tratar a anemia por deficiência de ferro antes da cirurgia abdominal de grande porte, na redução da necessidade de transfusão sanguínea perioperatória e na incidência de complicações pós-operatórias em 30 dias. Outros objetivos secundários:

• Avaliar o efeito do FCM intravenoso em comparação com o ferro oral na alteração dos níveis de hemoglobina.
• Avaliar o efeito da FCM intravenosa em comparação com o ferro oral no tempo de internação e na mortalidade.
• Avaliar o efeito do FCM intravenoso em comparação com o ferro oral na qualidade de vida relacionada à saúde.
• Avaliar o uso de recursos e os custos associados ao tratamento com FCM intravenoso em comparação com o ferro oral.

A notificação de eventos adversos envolve o PI enviando ao CIRB aprovador o Formulário de Relatório SAE preenchido dentro do prazo estipulado. PI é responsável por informar o representante da instituição (SAE local resultando em morte), patrocinador ou órgãos reguladores, conforme necessário e apropriado.

Cronograma de relatórios ao CIRB:

• Os EAG que resultarem em óbito, independentemente da causalidade, devem ser comunicados imediatamente - em até 24 horas após o PI tomar conhecimento do evento.
• O SAE local com risco de vida (inesperado/esperado) deve ser relatado no prazo máximo de 7 dias corridos após o Investigador estar ciente do evento, seguido de um relatório completo dentro de 8 dias corridos adicionais.
• EAG locais inesperados que são eventos relacionados, mas não com risco de vida, devem ser relatados no máximo 15 dias corridos após o investigador estar ciente do evento.
• Um aumento na taxa de ocorrência de SAE local esperado, que é considerado clinicamente importante, deve ser relatado dentro de 15 dias corridos após o IP ter conhecimento do evento.
• O SAE local esperado deve ser relatado anualmente (juntamente com o Relatório de Status do Estudo para revisão anual).
• EAG locais inesperados e improváveis ​​relacionados que não representam risco de vida também devem ser relatados anualmente (juntamente com o relatório de status do estudo para revisão anual).
• EAs locais inesperados que são eventos relacionados devem ser relatados pelo menos uma vez por ano (juntamente com o relatório de status do estudo para revisão anual).
• EAG inesperados não locais fatais ou com risco de vida e definitivamente/provavelmente/possivelmente relacionados devem ser relatados no máximo 30 dias corridos após o PI ter conhecimento do evento.

Todos os SAEs inesperados e relacionados ao medicamento do estudo serão relatados ao HSA. Todos os SAEs serão relatados à HSA de acordo com a Orientação da HSA para a Indústria "Requisitos de Relatórios de Segurança para Ensaios Clínicos de Medicamentos". O investigador é responsável por informar a HSA em até 15 dias corridos após o primeiro conhecimento de que o caso se qualifica para notificação acelerada. As informações de acompanhamento serão ativamente buscadas e enviadas assim que estiverem disponíveis. Para casos fatais ou com risco de vida, o HSA será notificado o mais rápido possível, mas no máximo 7 dias corridos após o primeiro conhecimento de que um caso se qualifica, seguido de um relatório completo em 8 dias corridos adicionais.

Os dados e monitoramento de segurança serão realizados pelo Investigador Principal e Co-Investigadores, e submetidos a auditoria e monitoramento das práticas pela Divisão de Pesquisa, SGH, bem como CIRB.

As seguintes precauções estão em vigor:

1. Participantes com condições conhecidas que possam comprometer sua segurança durante a administração da intervenção são excluídos (consulte os critérios de exclusão acima)
2. Os sinais vitais basais, como pressão arterial, saturação de oxigênio e frequência cardíaca, são medidos antes do início da infusão e após o término da infusão
3. O paciente é monitorado por 30 minutos após o término da infusão IV de FCM quanto a quaisquer sinais e sintomas de reações de hipersensibilidade
4. Em caso de reações adversas, os participantes serão prontamente tratados de acordo com as diretrizes clínicas padrão de eventos adversos/eventos adversos graves.

Todos os dados serão monitorados e revisados ​​pelo PI ou Co-investigadores. O treinamento será dado ao coordenador da pesquisa e a entrada dos dados dos formulários de relato de caso para análise será verificada por uma segunda pessoa da equipe de estudo.

Os dados serão inseridos em papel, antes de serem desidentificados e inseridos eletronicamente para análise. Os dados cirúrgicos, da UTI e do hospital existentes serão usados ​​para capturar dados demográficos do paciente, urgência do procedimento, procedimento intraoperatório e variáveis ​​anestésicas, utilização de produtos sanguíneos, ventilação mecânica, delírio/coma, internação na UTI e hospital e eventos adversos graves. A equipe de pesquisa local inserirá dados de estudo não identificados em um formulário de relatório de caso eletrônico específico do estudo.

A cópia impressa dos dados da pesquisa será mantida em um armário trancado dentro da área exclusiva da equipe do Centro de Avaliação Pré-operatória, Bloco 3, Nível 1, SGH. Uma cópia eletrônica de todos os dados será mantida em um PC protegido por senha dentro da rede segura do hospital, localizada na mesma área exclusiva para funcionários. Todos os dados serão desidentificados. Os participantes não terão seus NRIC e nomes exibidos nos dados. Em vez disso, um código será atribuído a cada participante para proteger a confidencialidade dos dados da pesquisa. A chave para o código será mantida em um escritório separado, com controle de acesso e exclusivo para funcionários, dentro do departamento de anestesiologia, SGH. O PI terá acesso aos identificadores.

Para o objetivo 1, a intervenção seria considerada viável se os três objetivos a seguir fossem alcançados:

1. 98,5% dos indivíduos receberão o medicamento do estudo dentro de 5 dias após a inscrição
2. Recrutamento de 30 participantes em 4 meses
3. Acompanhamento completo em pelo menos 90% dos indivíduos Para objetivos secundários, resultados contínuos, diferenças médias e ICs de 95% serão estimados usando análise de covariância. Para resultados binários, as razões de risco e as diferenças de risco e seus ICs de 95% serão estimados usando regressão binomial. Para resultados e taxas de tempo até o evento, as taxas de risco serão estimadas usando riscos proporcionais de Cox ou modelos de regressão binomial negativa, conforme apropriado.

O(s) investigador(es)/instituição(ões) permitirá(ão) monitoramento relacionado ao estudo, auditorias e/ou revisão IRB e inspeção(ões) regulatória(s), fornecendo acesso direto aos dados/documentos de origem.

Todos os dados serão monitorados e revisados ​​pelo PI ou Co-investigadores. O treinamento será dado ao coordenador da pesquisa e a entrada dos dados dos formulários de relato de caso para análise será verificada por uma segunda pessoa da equipe de estudo.

Se forem bem-sucedidos, os resultados informarão as diretrizes da prática clínica, resultarão em melhores resultados clínicos e para os pacientes, reduzirão a sobrecarga do sistema de saúde e mudarão as políticas relacionadas à saúde. Por exemplo, todas as formas de terapia intravenosa com ferro atualmente não são subsidiadas pelo governo de Cingapura, o que contrasta fortemente com a transfusão de sangue alogênico, que é subsidiada e prontamente disponível a uma taxa substancialmente reduzida para os participantes. Portanto, custará mais caro aos participantes serem tratados com ferro intravenoso do que receber transfusão de sangue alogênico. Incorporar um protocolo de correção de anemia pré-operatória na atual via cirúrgica é uma estratégia potencial para combater a inflação dos custos de saúde e a crescente demanda por hemoderivados.