Signální dráha FGF/FGFR: (FILIPO)

Liposarkomy jsou nejběžnějším typem sarkomů měkkých tkání (STS). Mezi liposarkomy jsou nejčastějšími typy dobře diferencovaný liposarkom (WDLPS)/dediferencovaný liposarkom (DDLPS). WDLPS se skládají převážně ze zralého tuku, zatímco DDLPS obsahují jak složku WDLPS, tak složku nelipomatózního sarkomu většinou vysoké kvality. Více než 50 % DDLPS bude recidivovat lokálně. Významná část pacientů zůstane s neresekabilním onemocněním, které bude ve 20 % případů metastázovat. Standardní chemoterapie je málo účinná a alternativní možnosti jsou zatím omezené. Identifikace nových terapeutických cílů je naléhavá a povinná. nedávné předběžné výsledky a také údaje z literatury nás vedly k hypotéze, že dráha FGF (Fibroblast Growth Factor)/FGFR je zapojena do liposarkomageneze, a proto by mohla být novým relevantním terapeutickým cílem u WDLPS/DDLPS.

Popis projektu Projekt sdružuje 4 týmy s dlouhodobou spoluprací: 3 týmy z Nice (Nice University Hospital/IRCAN, Nice University Hospital, Comprehensive Cancer Center Center Antoine Lacassagne a jeden tým z Bordeaux (Comprehensive Cancer Center Institut Bergonié). Tyto 4 týmy jsou odborníky na kliniky, patologii a molekulární genetiku sarkomů a také na biostatistiku.

1. Expresní studie o úloze syndekanu-1 (SDC1)/FGFR dráhy ve WDLPS/DDLPS tumorigenezi

   Nedávné studie poskytují originální výsledky, které mohou mít přímou aplikaci v léčbě liposarkomů. Naznačují, že SDC1 - efektor dráhy FGF/FGFR - by se mohl podílet na tumorigenezi DDLPS. Zaměstnanci budou analyzovat:

   • Vzorec exprese a lokalizace syndekanů, FGF a FGFR ve WDLPS/DDLPS jak ve velké sbírce 249 primárních nádorů, tak v našem interním panelu vysoce kvalitních a ověřených lidských buněčných linií WDLPS/DDLPS.
   • Prognostická hodnota exprese SDC1, FGF2 a FGF18 korelací s klinickými výsledky pacienta

2. Funkční studie úlohy dráhy SDC1/FGFR v tumorigenezi WDLPS/DDLPS. Budeme analyzovat:

   • Účinky modulace exprese SDC1, FGFR v buňkách WDLPS a DDLPS na buněčnou proliferaci, buněčný cyklus, apoptózu a na jejich schopnost diferenciace v adipocytech.
   • Citlivost buněk WDLPS a DDLPS na inhibitor FGFR JNJ-427556493 jako samostatné činidlo nebo v kombinaci s jinými antagonisty.
   • Mechanismy citlivosti a rezistence na JNJ-427556493 pomocí fosfoproteomické analýzy buněk WDLPS a DDLPS před a po léčbě JNJ-427556493.
   • Účast SDC1 v procesu dediferenciace liposarkomu. Očekávané výsledky Zaměstnanci očekávají, že prokážou relevanci dráhy SDC1/FGFR u liposarkomů. Očekáváme také propojení aktivity léčiv s genomickými a proteomickými daty. To umožní charakterizaci aktivity inhibitorů FGFR a identifikaci výkonných preklinických biomarkerů aktivity léčiv a mechanismů rezistence u DDLPS. Dostupnost xenograftových modelů nám umožní ověřit naše zjištění in vitro v prostředí in vivo s konečným cílem zlepšit léčbu pacientů.

Dostupnost jednotky rané klinické studie v Institutu Bergonié, kterou řídí A. Italiano, poskytne okamžitou příležitost přenést naše data do péče o pacienty s metastazujícím liposarkomem.