Az FGF/FGFR jelátviteli útvonal: (FILIPO)

A liposzarkómák a lágyszöveti szarkómák (STS) leggyakoribb típusai. A liposzarkómák közül a jól differenciált liposzarkóma (WDLPS)/dedifferenciált liposzarkóma (DDLPS) a leggyakoribb típus. A WDLPS főként érett zsírból áll, míg a DDLPS egy WDLPS komponenst és egy nem lipomatózus szarkóma komponenst is tartalmaz, többnyire kiváló minőségű. A DDLPS több mint 50%-a lokálisan visszaesik. A betegek jelentős része nem reszekálható betegségben marad, amely az esetek 20%-ában áttétet ad. A standard kemoterápia gyengén hatékony, és az alternatív lehetőségek egyelőre korlátozottak. Az új terápiás célpontok azonosítása sürgős és kötelező. A közelmúlt előzetes eredményei, valamint az irodalomból származó adatok alapján feltételeztük, hogy az FGF (Fibroblaszt növekedési faktor)/FGFR útvonal részt vesz a liposarcomagenesisben, és ezért új, releváns terápiás célpont lehet a WDLPS/DDLPS-ben.

A projekt leírása A projekt 4 csapatot kapcsol össze egy régóta fennálló együttműködéssel: 3 csapat Nizzából (Nice Egyetemi Kórház/IRCAN, Nizzai Egyetemi Kórház, Átfogó Rákkutató Központ Antoine Lacassagne és egy csapat Bordeaux-ból (Comprehensive Cancer Center Institut Bergonié). Ez a 4 csapat a szarkómák klinikájának, patológiájának és molekuláris genetikájának, valamint a biostatisztika szakértői.

1. Expressziós vizsgálatok a syndecan-1 (SDC1)/FGFR útvonal szerepéről a WDLPS/DDLPS tumorgenezisben

   A közelmúltban végzett tanulmányok eredeti eredményeket szolgáltatnak, amelyek közvetlenül alkalmazhatók a liposarcomák kezelésében. Azt sugallják, hogy az SDC1 - az FGF/FGFR útvonal egyik effektora - részt vehet a DDLPS tumorigenezisében. A személyzet elemzi:

   • A szindekánok, FGF-ek és FGFR-ek expressziós mintázata és lokalizációja a WDLPS/DDLPS-ben mind a 249 primer tumorból álló nagy gyűjteményben, mind a kiváló minőségű és validált humán WDLPS/DDLPS sejtvonalakat tartalmazó házon belüli panelünkben.
   • Az SDC1, FGF2 és FGF18 expresszió prognosztikai értéke a beteg klinikai kimenetelével való korreláció alapján

2. Funkcionális vizsgálatok az SDC1/FGFR útvonal szerepéről a WDLPS/DDLPS tumorigenezisben. Elemezzük:

   • Az SDC1, az FGFR expresszió modulálása WDLPS és DDLPS sejtekben a sejtproliferációra, a sejtciklusra, az apoptózisra és az adipociták differenciálódási képességére.
   • A WDLPS- és DDLPS-sejtek érzékenysége a JNJ-427556493 FGFR-inhibitorra, önmagában vagy más antagonistákkal kombinálva.
   • A JNJ-427556493-mal szembeni érzékenység és rezisztencia mechanizmusai WDLPS és DDLPS sejtek foszfoproteomikus elemzésével a JNJ-427556493 kezelés előtt és után.
   • Az SDC1 részvétele a liposarcoma dedifferenciálódási folyamatában. Várható eredmények A munkatársak azt várják, hogy bizonyítani tudják az SDC1/FGFR útvonal relevanciáját liposarcomákban. Arra is számítunk, hogy a kábítószer-aktivitást a genomikai és proteomikai adatokhoz kapcsoljuk. Ez lehetővé teszi az FGFR-gátlók aktivitásának jellemzését, valamint a gyógyszeraktivitás és a rezisztencia mechanizmusainak hatékony preklinikai biomarkereinek azonosítását DDLPS-ben. A xenograft modellek elérhetősége lehetővé teszi, hogy in vivo körülmények között validáljuk in vitro eredményeinket, a végső cél a betegkezelés javítása.

Az A. Italiano által irányított Institut Bergoniéban egy korai klinikai vizsgálati egység elérhetősége azonnali lehetőséget ad arra, hogy adatainkat a metasztatikus liposzarkómás betegek kezelésébe továbbítsuk.