De FGF/FGFR-signaleringsroute: (FILIPO)

Liposarcomen zijn het meest voorkomende type weke delen sarcomen (STS). Onder liposarcomen zijn goed gedifferentieerde liposarcoom (WDLPS) / gededifferentieerde liposarcoom (DDLPS) de meest voorkomende typen. WDLPS bestaat voornamelijk uit volwassen vet, terwijl DDLPS zowel een WDLPS-component als een niet-lipomateuze sarcoomcomponent bevat, meestal van hoge kwaliteit. Meer dan 50% van DDLPS zal plaatselijk terugvallen. Een aanzienlijk deel van de patiënten blijft met een niet-reseceerbare ziekte die in 20% van de gevallen zal uitzaaien. Standaardchemotherapie is slecht efficiënt en alternatieve opties zijn tot nu toe beperkt. Identificatie van nieuwe therapeutische doelen is dringend en verplicht. de recente voorlopige resultaten en gegevens uit de literatuur brachten ons tot de hypothese dat de FGF (Fibroblast Growth Factor)/FGFR-route betrokken is bij liposarcomagenese en daarom een ​​nieuw relevant therapeutisch doelwit zou kunnen zijn in WDLPS/DDLPS.

Beschrijving van het project Het project brengt 4 teams samen die al lang samenwerken: 3 teams uit Nice (Nice University Hospital/IRCAN, Nice University Hospital, Comprehensive Cancer Centre Centre Antoine Lacassagne en een team uit Bordeaux (Comprehensive Cancer Centre Institut Bergonié). Deze 4 teams zijn experts in de klinieken, pathologie en moleculaire genetica van sarcomen, evenals in biostatistiek.

1. Expressiestudies naar de rol van de syndecan-1 (SDC1)/FGFR-route bij WDLPS/DDLPS-tumorvorming

   De recente studies leveren originele resultaten op die een directe toepassing kunnen hebben bij behandelingen van liposarcomen. Ze suggereren dat SDC1 - een effector van de FGF/FGFR-route - mogelijk betrokken is bij het ontstaan ​​van DDLPS-tumoren. Het personeel analyseert:

   • Het patroon van expressie en lokalisatie van syndecans, FGF's en FGFR's in WDLPS/DDLPS, zowel in een grote verzameling van 249 primaire tumoren als in ons eigen panel van hoogwaardige en gevalideerde menselijke WDLPS/DDLPS-cellijnen.
   • De prognostische waarde van SDC1-, FGF2- en FGF18-expressie door correlatie met de klinische uitkomsten van de patiënt

2. Fonctionele studies van de rol van de SDC1/FGFR-route bij WDLPS/DDLPS-tumorvorming. We zullen analyseren:

   • De effecten van het moduleren van SDC1-, FGFR-expressie in WDLPS- en DDLPS-cellen op celproliferatie, celcyclus, apoptose en op hun vermogen om te differentiëren in adipocyten.
   • De gevoeligheid van WDLPS- en DDLPS-cellen voor de FGFR-remmer JNJ-427556493 als enkelvoudig middel of in combinatie met andere antagonisten.
   • De mechanismen van gevoeligheid en resistentie tegen JNJ-427556493 door fosfoproteomische analyse van WDLPS- en DDLPS-cellen voor en na behandeling met JNJ-427556493.
   • De betrokkenheid van SDC1 bij het dedifferentiatieproces van liposarcoom. Verwachte resultaten Het personeel verwacht de relevantie van de SDC1/FGFR-route bij liposarcomen aan te tonen. We verwachten ook de activiteit van geneesmiddelen te koppelen aan genomics- en proteomics-gegevens. Dit zal de karakterisering van de activiteit van FGFR-remmers en de identificatie van krachtige preklinische biomarkers van geneesmiddelactiviteit en resistentiemechanismen in DDLPS mogelijk maken. De beschikbaarheid van xenotransplantaatmodellen zal ons in staat stellen onze in vitro bevindingen in de in vivo setting te valideren met als uiteindelijk doel het patiëntenbeheer te verbeteren.

De beschikbaarheid van een vroege klinische onderzoekseenheid in Institut Bergonié, beheerd door A. Italiano, zal de onmiddellijke gelegenheid bieden om onze gegevens over te dragen aan het beheer van patiënten met gemetastaseerd liposarcoom.