FGF/FGFR-signalvägen: (FILIPO)

Liposarkom är den vanligaste typen av mjukdelssarkom (STS). Bland liposarkom är väldifferentierat liposarkom (WDLPS)/dedifferentierat liposarkom (DDLPS) de vanligaste typerna. WDLPS består till största delen av moget fett medan DDLPS innehåller både en WDLPS-komponent och en icke-lipomatös sarkomkomponent, oftast av hög kvalitet. Mer än 50 % av DDLPS kommer att återfalla lokalt. En betydande andel av patienterna kommer att kvarstå med en icke-opererbar sjukdom som kommer att spridas i 20 % av fallen. Standardkemoterapi är dåligt effektiv och alternativa alternativ är än så länge begränsade. Identifiering av nya terapeutiska mål är brådskande och obligatoriskt. de senaste preliminära resultaten såväl som data från litteraturen ledde oss till en hypotes om att FGF (Fibroblast Growth Factor)/FGFR-vägen är involverad i liposarkomagenes och därför kan vara ett nytt relevant terapeutiskt mål i WDLPS/DDLPS.

Beskrivning av projektet Projektet associerar 4 team med ett långvarigt samarbete: 3 team från Nice (Nice University Hospital/IRCAN, Nice University Hospital, Comprehensive Cancer Centre Centre Antoine Lacassagne och ett team från Bordeaux (Comprehensive Cancer Centre Institut Bergonié). Dessa 4 team är experter på kliniker, patologi och molekylär genetik för sarkom samt inom biostatistik.

1. Uttrycksstudier om rollen av syndekan-1 (SDC1)/FGFR-vägen i WDLPS/DDLPS-tumörbildning

   De senaste studierna ger ursprungliga resultat som kan ha en direkt tillämpning vid behandlingar av liposarkom. De föreslår att SDC1 -en effektor av FGF/FGFR-vägen - kan vara involverad i DDLPS-tumörbildning. Personalen kommer att analysera:

   • Mönstret för uttryck och lokalisering av syndekaner, FGF och FGFR i WDLPS/DDLPS både i en stor samling av 249 primära tumörer och i vår interna panel av högkvalitativa och validerade humana WDLPS/DDLPS-cellinjer.
   • Det prognostiska värdet av SDC1, FGF2 och FGF18 uttryck genom korrelation till patientens kliniska resultat

2. Funktionella studier av rollen för SDC1/FGFR-vägen i WDLPS/DDLPS-tumörbildning. Vi kommer att analysera:

   • Effekterna av att modulera SDC1, FGFR-uttryck i WDLPS- och DDLPS-celler på cellproliferation, cellcykel, apoptos och på deras förmåga att differentiera i adipocyter.
   • Känsligheten hos WDLPS- och DDLPS-celler för FGFR-hämmaren JNJ-427556493 som ett enda medel eller i kombination med andra antagonister.
   • Mekanismerna för känslighet och resistens mot JNJ-427556493 genom fosfoproteomisk analys av WDLPS- och DDLPS-celler före och efter JNJ-427556493-behandling.
   • Inblandningen av SDC1 i dedifferentieringsprocessen av liposarkom. Förväntade resultat personal förväntar sig att visa relevansen av SDC1/FGFR-vägen vid liposarkom. Vi förväntar oss också att koppla läkemedelsaktivitet till genomik och proteomikdata. Detta kommer att möjliggöra karakterisering av aktiviteten hos FGFR-hämmare och identifiering av kraftfulla prekliniska biomarkörer för läkemedelsaktivitet och mekanismer för resistens i DDLPS. Tillgängligheten av xenograftmodeller gör det möjligt för oss att validera våra in vitro-fynd i in vivo-miljön med det slutliga målet att förbättra patienthanteringen.

Tillgången till en enhet för tidig klinisk prövning i Institut Bergonié, som leds av A. Italiano, kommer att ge omedelbar möjlighet att överföra våra data till hanteringen av patienter med metastaserande liposarkom.