La vía de señalización FGF/FGFR: (FILIPO)

Los liposarcomas son el tipo más común de sarcomas de tejidos blandos (STB). Entre los liposarcomas, el liposarcoma bien diferenciado (WDLPS)/liposarcoma desdiferenciado (DDLPS) son los tipos más frecuentes. Los WDLPS se componen principalmente de grasa madura, mientras que los DDLPS contienen tanto un componente de WDLPS como un componente de sarcoma no lipomatoso, en su mayoría de alto grado. Más del 50 % de los DDLPS recaerán localmente. Una proporción significativa de pacientes permanecerá con una enfermedad no resecable que hará metástasis en el 20% de los casos. La quimioterapia estándar es poco eficaz y las opciones alternativas hasta ahora son limitadas. La identificación de nuevas dianas terapéuticas es urgente y obligatoria. los resultados preliminares recientes, así como los datos de la literatura, nos llevaron a plantear la hipótesis de que la vía FGF (factor de crecimiento de fibroblastos)/FGFR está involucrada en la liposarcomagénesis y, por lo tanto, podría ser un nuevo objetivo terapéutico relevante en WDLPS/DDLPS.

Descripción del proyecto El proyecto asocia 4 equipos con una colaboración de larga data: 3 equipos de Niza (Hospital Universitario de Niza/IRCAN, Hospital Universitario de Niza, Centro Integral del Cáncer Centro Antoine Lacassagne y un equipo de Burdeos (Centro Integral del Cáncer Institut Bergonié). Estos 4 equipos son expertos en clínica, patología y genética molecular de sarcomas así como en bioestadística.

1. Estudios de expresión sobre el papel de la vía syndecan-1 (SDC1)/FGFR en la tumorigénesis de WDLPS/DDLPS

   Los estudios recientes aportan resultados originales que pueden tener una aplicación directa en tratamientos de liposarcomas. Sugieren que SDC1, un efector de la vía FGF/FGFR, podría estar implicado en la tumorigénesis del DDLPS. El personal analizará:

   • El patrón de expresión y localización de sindecanos, FGF y FGFR en WDLPS/DDLPS tanto en una gran colección de 249 tumores primarios como en nuestro panel interno de líneas celulares WDLPS/DDLPS humanas validadas y de alta calidad.
   • El valor pronóstico de la expresión de SDC1, FGF2 y FGF18 por correlación con los resultados clínicos del paciente

2. Estudios funcionales del papel de la vía SDC1/FGFR en la tumorigénesis de WDLPS/DDLPS. Analizaremos:

   • Efectos de la modulación de la expresión de SDC1, FGFR en células WDLPS y DDLPS sobre la proliferación celular, el ciclo celular, la apoptosis y sobre su capacidad de diferenciación en adipocitos.
   • La sensibilidad de las células WDLPS y DDLPS al inhibidor de FGFR JNJ-427556493 como agente único o en combinación con otros antagonistas.
   • Los mecanismos de sensibilidad y resistencia a JNJ-427556493 mediante análisis fosfoproteómico de células WDLPS y DDLPS antes y después del tratamiento con JNJ-427556493.
   • La participación de SDC1 en el proceso de desdiferenciación del liposarcoma. Resultados esperados El personal espera demostrar la relevancia de la vía SDC1/FGFR en los liposarcomas. También esperamos vincular la actividad del fármaco con los datos de genómica y proteómica. Esto permitirá la caracterización de la actividad de los inhibidores de FGFR y la identificación de potentes biomarcadores preclínicos de actividad farmacológica y mecanismos de resistencia en DDLPS. La disponibilidad de modelos de xenoinjerto nos permitirá validar nuestros hallazgos in vitro en el entorno in vivo con el objetivo final de mejorar el manejo del paciente.

La disponibilidad de una unidad de ensayos clínicos tempranos en el Institut Bergonié, dirigida por A. Italiano, brindará la oportunidad inmediata de transferir nuestros datos al manejo de pacientes con liposarcoma metastásico.