Der FGF/FGFR-Signalweg: (FILIPO)

Liposarkome sind die häufigste Art von Weichteilsarkomen (STS). Unter den Liposarkomen sind das gut differenzierte Liposarkom (WDLPS)/dedifferenzierte Liposarkom (DDLPS) die häufigsten Formen. WDLPS bestehen hauptsächlich aus reifem Fett, während DDLPS sowohl eine WDLPS-Komponente als auch eine nicht-lipomatöse Sarkom-Komponente von meist hoher Qualität enthalten. Mehr als 50 % der DDLPS erleiden lokal einen Rückfall. Ein erheblicher Anteil der Patienten bleibt mit einer nicht resezierbaren Erkrankung zurück, die in 20 % der Fälle metastasiert. Die Standard-Chemotherapie ist wenig wirksam und alternative Optionen sind bisher begrenzt. Die Identifizierung neuer therapeutischer Targets ist dringend und obligatorisch. Die jüngsten vorläufigen Ergebnisse sowie Daten aus der Literatur führten uns zu der Hypothese, dass der FGF (Fibroblasten-Wachstumsfaktor)/FGFR-Weg an der Liposarkomagenese beteiligt ist und daher ein neues relevantes therapeutisches Ziel bei WDLPS/DDLPS sein könnte.

Beschreibung des Projekts Das Projekt verbindet 4 Teams mit einer langjährigen Zusammenarbeit: 3 Teams aus Nizza (Nice University Hospital/IRCAN, Nice University Hospital, Comprehensive Cancer Center Centre Antoine Lacassagne und ein Team aus Bordeaux (Comprehensive Cancer Center Institut Bergonié). Diese 4 Teams sind Experten in den Bereichen Klinik, Pathologie und Molekulargenetik von Sarkomen sowie in Biostatistik.

1. Expressionsstudien zur Rolle des Syndecan-1 (SDC1)/FGFR-Signalwegs bei der WDLPS/DDLPS-Tumorentstehung

   Die jüngsten Studien liefern originelle Ergebnisse, die eine direkte Anwendung bei der Behandlung von Liposarkomen haben könnten. Sie legen nahe, dass SDC1 – ein Effektor des FGF/FGFR-Signalwegs – an der DDLPS-Tumorentstehung beteiligt sein könnte. Die Mitarbeiter analysieren:

   • Das Expressions- und Lokalisierungsmuster von Syndecanen, FGFs und FGFRs in WDLPS/DDLPS sowohl in einer großen Sammlung von 249 Primärtumoren als auch in unserem internen Panel hochwertiger und validierter menschlicher WDLPS/DDLPS-Zelllinien.
   • Der prognostische Wert der SDC1-, FGF2- und FGF18-Expression durch Korrelation mit den klinischen Ergebnissen des Patienten

2. Funktionsstudien zur Rolle des SDC1/FGFR-Signalwegs bei der WDLPS/DDLPS-Tumorentstehung. Wir analysieren:

   • Die Auswirkungen der Modulation der SDC1-, FGFR-Expression in WDLPS- und DDLPS-Zellen auf die Zellproliferation, den Zellzyklus, die Apoptose und auf ihre Fähigkeit zur Differenzierung in Adipozyten.
   • Die Empfindlichkeit von WDLPS- und DDLPS-Zellen gegenüber dem FGFR-Inhibitor JNJ-427556493 als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit anderen Antagonisten.
   • Die Mechanismen der Empfindlichkeit und Resistenz gegen JNJ-427556493 durch phosphoproteomische Analyse von WDLPS- und DDLPS-Zellen vor und nach der Behandlung mit JNJ-427556493.
   • Die Beteiligung von SDC1 am Entdifferenzierungsprozess des Liposarkoms. Erwartete Ergebnisse Die Mitarbeiter erwarten, die Relevanz des SDC1/FGFR-Signalwegs bei Liposarkomen aufzuzeigen. Wir erwarten auch, die Arzneimittelaktivität mit Genomik- und Proteomikdaten zu verknüpfen. Dies wird die Charakterisierung der Aktivität von FGFR-Inhibitoren und die Identifizierung leistungsfähiger präklinischer Biomarker für Arzneimittelaktivität und Resistenzmechanismen bei DDLPS ermöglichen. Die Verfügbarkeit von Xenograft-Modellen wird es uns ermöglichen, unsere In-vitro-Ergebnisse im In-vivo-Umfeld zu validieren, mit dem ultimativen Ziel, das Patientenmanagement zu verbessern.

Die Verfügbarkeit einer frühen klinischen Versuchseinheit im Institut Bergonié, die von A. Italiano geleitet wird, bietet die sofortige Möglichkeit, unsere Daten auf die Behandlung von Patienten mit metastasierendem Liposarkom zu übertragen.