A Via de Sinalização FGF/FGFR: (FILIPO)

Os lipossarcomas são o tipo mais comum de sarcomas de partes moles (STS). Dentre os lipossarcomas, o lipossarcoma bem diferenciado (WDLPS)/lipossarcoma indiferenciado (DDLPS) são os tipos mais frequentes. Os WDLPS são compostos principalmente de gordura madura, enquanto os DDLPS contêm um componente WDLPS e um componente de sarcoma não lipomatoso, principalmente de alto grau. Mais de 50% dos DDLPS recairão localmente. Uma proporção significativa de pacientes permanecerá com uma doença não ressecável que irá metastatizar em 20% dos casos. A quimioterapia padrão é pouco eficiente e as opções alternativas são até agora limitadas. A identificação de novos alvos terapêuticos é urgente e obrigatória. os resultados preliminares recentes, bem como os dados da literatura, nos levaram a supor que a via FGF (fator de crescimento de fibroblastos)/FGFR está envolvida na lipossarcomagênese e pode, portanto, ser um novo alvo terapêutico relevante em WDLPS/DDLPS.

Descrição do projeto O projeto associa 4 equipes com uma colaboração de longa data: 3 equipes de Nice (Nice University Hospital/IRCAN, Nice University Hospital, Comprehensive Cancer Center Center Antoine Lacassagne e uma equipe de Bordeaux (Comprehensive Cancer Center Institut Bergonié). Essas 4 equipes são especialistas em clínica, patologia e genética molecular de sarcomas, bem como em bioestatística.

1. Estudos de expressão sobre o papel da via sindecan-1 (SDC1)/FGFR na tumorigênese WDLPS/DDLPS

   Os estudos recentes fornecem resultados originais que podem ter aplicação direta no tratamento de lipossarcomas. Eles sugerem que SDC1 - um efetor da via FGF/FGFR - pode estar envolvido na tumorigênese DDLPS. A equipe irá analisar:

   • O padrão de expressão e localização de sindecanos, FGFs e FGFRs em WDLPS/DDLPS tanto em uma grande coleção de 249 tumores primários quanto em nosso painel interno de linhagens de células WDLPS/DDLPS humanas validadas e de alta qualidade.
   • O valor prognóstico da expressão de SDC1, FGF2 e FGF18 por correlação com os resultados clínicos do paciente

2. Estudos funcionais do papel da via SDC1/FGFR na tumorigênese WDLPS/DDLPS. Iremos analisar:

   • Os efeitos da modulação da expressão de SDC1, FGFR em células WDLPS e DDLPS na proliferação celular, ciclo celular, apoptose e na capacidade de diferenciação em adipócitos.
   • A sensibilidade das células WDLPS e DDLPS ao inibidor de FGFR JNJ-427556493 como agente único ou em combinação com outros antagonistas.
   • Os mecanismos de sensibilidade e resistência a JNJ-427556493 por análise fosfoproteômica de células WDLPS e DDLPS antes e depois do tratamento com JNJ-427556493.
   • O envolvimento do SDC1 no processo de desdiferenciação do lipossarcoma. Resultados esperados A equipe espera demonstrar a relevância da via SDC1/FGFR em lipossarcomas. Também esperamos vincular a atividade da droga aos dados de genômica e proteômica. Isso permitirá a caracterização da atividade dos inibidores de FGFR e a identificação de poderosos biomarcadores pré-clínicos de atividade de drogas e mecanismos de resistência em DDLPS. A disponibilidade de modelos de xenoenxerto nos permitirá validar nossas descobertas in vitro no cenário in vivo com o objetivo final de melhorar o manejo do paciente.

A disponibilidade de uma unidade de ensaio clínico inicial no Institut Bergonié, gerenciada por A. Italiano, dará a oportunidade imediata de transferir nossos dados para o tratamento de pacientes com lipossarcoma metastático.