Il percorso di segnalazione FGF/FGFR: (FILIPO)

I liposarcomi sono il tipo più comune di sarcomi dei tessuti molli (STS). Tra i liposarcomi, il liposarcoma ben differenziato (WDLPS)/il liposarcoma dedifferenziato (DDLPS) sono i tipi più frequenti. I WDLPS sono composti principalmente da grasso maturo mentre i DDLPS contengono sia un componente WDLPS che un componente di sarcoma non lipomatoso per lo più di alto grado. Più del 50% dei DDLPS ricadrà localmente. Una percentuale significativa di pazienti rimarrà con una malattia non resecabile che metastatizzerà nel 20% dei casi. La chemioterapia standard è scarsamente efficiente e le opzioni alternative sono finora limitate. L'identificazione di nuovi bersagli terapeutici è urgente e obbligatoria. i recenti risultati preliminari così come i dati della letteratura ci hanno portato a ipotizzare che il pathway FGF (Fibroblast Growth factor)/FGFR sia coinvolto nella liposarcomagenesi e possa quindi essere un nuovo target terapeutico rilevante nella WDLPS/DDLPS.

Descrizione del progetto Il progetto associa 4 équipe con una collaborazione di lunga data: 3 équipe di Nizza (Ospedale Universitario di Nizza/IRCAN, Ospedale Universitario di Nizza, Centro Comprensivo per i Tumori Antoine Lacassagne e un team di Bordeaux (Centro Comprensivo per i Tumori Institut Bergonié). Questi 4 team sono esperti in clinica, patologia e genetica molecolare dei sarcomi, nonché in biostatistica.

1. Studi di espressione sul ruolo del pathway syndecan-1 (SDC1)/FGFR nella tumorigenesi WDLPS/DDLPS

   I recenti studi forniscono risultati originali che possono avere un'applicazione diretta nel trattamento dei liposarcomi. Suggeriscono che SDC1, un effettore del pathway FGF/FGFR, potrebbe essere coinvolto nella tumorigenesi del DDLPS. Il personale analizzerà:

   • Il modello di espressione e localizzazione di sindecani, FGF e FGFR in WDLPS/DDLPS sia in un'ampia raccolta di 249 tumori primari che nel nostro pannello interno di linee cellulari WDLPS/DDLPS umane di alta qualità e convalidate.
   • Il valore prognostico dell'espressione di SDC1, FGF2 e FGF18 in correlazione agli esiti clinici del paziente

2. Studi funzionali del ruolo del pathway SDC1/FGFR nella tumorigenesi WDLPS/DDLPS. Analizzeremo:

   • Gli effetti della modulazione dell'espressione di SDC1, FGFR nelle cellule WDLPS e DDLPS sulla proliferazione cellulare, sul ciclo cellulare, sull'apoptosi e sulla loro capacità di differenziarsi negli adipociti.
   • La sensibilità delle cellule WDLPS e DDLPS all'inibitore FGFR JNJ-427556493 come agente singolo o in combinazione con altri antagonisti.
   • I meccanismi di sensibilità e resistenza a JNJ-427556493 mediante analisi fosfoproteomica delle cellule WDLPS e DDLPS prima e dopo il trattamento con JNJ-427556493.
   • Il coinvolgimento di SDC1 nel processo di dedifferenziazione del liposarcoma. Risultati attesi Il personale si aspetta di dimostrare la rilevanza del percorso SDC1/FGFR nei liposarcomi. Prevediamo inoltre di collegare l'attività dei farmaci ai dati di genomica e proteomica. Ciò consentirà la caratterizzazione dell'attività degli inibitori FGFR e l'identificazione di potenti biomarcatori preclinici dell'attività del farmaco e dei meccanismi di resistenza nel DDLPS. La disponibilità di modelli di xenotrapianto ci consentirà di convalidare i nostri risultati in vitro nell'ambiente in vivo con l'obiettivo finale di migliorare la gestione del paziente.

La disponibilità di un'unità di sperimentazione clinica precoce presso l'Institut Bergonié, gestita da A. Italiano, darà l'opportunità immediata di trasferire i nostri dati alla gestione dei pazienti affetti da liposarcoma metastatico.