La voie de signalisation FGF/FGFR : (FILIPO)

Les liposarcomes sont le type le plus courant de sarcomes des tissus mous (STS). Parmi les liposarcomes, les liposarcomes bien différenciés (WDLPS)/liposarcomes dédifférenciés (DDLPS) sont les types les plus fréquents. Les WDLPS sont composés principalement de graisse mature tandis que les DDLPS contiennent à la fois un composant WDLPS et un composant de sarcome non lipomateux principalement de haut grade. Plus de 50% des DDLPS rechuteront localement. Une proportion importante de patients restera avec une maladie non résécable qui métastasera dans 20% des cas. La chimiothérapie standard est peu efficace et les options alternatives sont jusqu'à présent limitées. L'identification de nouvelles cibles thérapeutiques est urgente et obligatoire. les résultats préliminaires récents ainsi que les données de la littérature nous ont conduit à émettre l'hypothèse que la voie FGF (Fibroblast Growth factor)/FGFR est impliquée dans la liposarcomagénèse et pourrait donc constituer une nouvelle cible thérapeutique pertinente dans les WDLPS/DDLPS.

Description du projet Le projet associe 4 équipes avec une collaboration de longue date : 3 équipes niçoises (CHU de Nice/IRCAN, CHU de Nice, Centre de Cancérologie Centre Antoine Lacassagne et une équipe de Bordeaux (Centre de Cancérologie Institut Bergonié). Ces 4 équipes sont expertes en clinique, pathologie et génétique moléculaire des sarcomes ainsi qu'en biostatistique.

1. Etudes d'expression sur le rôle de la voie syndecan-1 (SDC1)/FGFR dans la tumorigenèse WDLPS/DDLPS

   Les études récentes apportent des résultats originaux pouvant avoir une application directe dans les traitements des liposarcomes. Ils suggèrent que SDC1, un effecteur de la voie FGF/FGFR, pourrait être impliqué dans la tumorigenèse DDLPS. Le personnel analysera :

   • Le modèle d'expression et de localisation des syndécans, des FGF et des FGFR dans les WDLPS/DDLPS, à la fois dans une vaste collection de 249 tumeurs primaires et dans notre panel interne de lignées cellulaires humaines WDLPS/DDLPS de haute qualité et validées.
   • La valeur pronostique de l'expression de SDC1, FGF2 et FGF18 par corrélation avec les résultats cliniques des patients

2. Etudes fonctionnelles du rôle de la voie SDC1/FGFR dans la tumorigenèse WDLPS/DDLPS. Nous analyserons :

   • Les effets de la modulation de l'expression de SDC1, FGFR dans les cellules WDLPS et DDLPS sur la prolifération cellulaire, le cycle cellulaire, l'apoptose et sur leur capacité à se différencier dans les adipocytes.
   • La sensibilité des cellules WDLPS et DDLPS à l'inhibiteur de FGFR JNJ-427556493 en tant qu'agent unique ou en combinaison avec d'autres antagonistes.
   • Les mécanismes de sensibilité et de résistance au JNJ-427556493 par analyse phosphoprotéomique des cellules WDLPS et DDLPS avant et après traitement au JNJ-427556493.
   • L'implication de SDC1 dans le processus de dédifférenciation du liposarcome. Résultats attendus Le personnel espère démontrer la pertinence de la voie SDC1/FGFR dans les liposarcomes. Nous prévoyons également de lier l'activité des médicaments aux données génomiques et protéomiques. Cela permettra la caractérisation de l'activité des inhibiteurs du FGFR et l'identification de puissants biomarqueurs précliniques de l'activité médicamenteuse et des mécanismes de résistance dans le DDLPS. La disponibilité de modèles de xénogreffe nous permettra de valider nos résultats in vitro dans le cadre in vivo dans le but ultime d'améliorer la prise en charge des patients.

La mise à disposition d'une unité d'essais cliniques précoces à l'Institut Bergonié, dirigée par A. Italiano, donnera l'opportunité immédiate de transférer nos données à la prise en charge des patients atteints de liposarcome métastatique.