FGF/FGFR-signalveien: (FILIPO)

Liposarkomer er den vanligste typen bløtvevssarkomer (STS). Blant liposarkomer er godt differensiert liposarkom (WDLPS)/dedifferensiert liposarkom (DDLPS) de hyppigste typene. WDLPS består hovedsakelig av modent fett, mens DDLPS inneholder både en WDLPS-komponent og en ikke-lipomatøs sarkomkomponent, hovedsakelig av høy kvalitet. Mer enn 50 % av DDLPS vil få tilbakefall lokalt. En betydelig andel av pasientene vil forbli med en ikke-opererbar sykdom som vil metastasere i 20 % av tilfellene. Standard kjemoterapi er dårlig effektiv og alternative alternativer er så langt begrenset. Identifisering av nye terapeutiske mål er presserende og obligatorisk. de siste foreløpige resultatene samt data fra litteraturen førte til at vi antok at FGF (Fibroblast Growth Factor)/FGFR-veien er involvert i liposarkomagenese og kan derfor være et nytt relevant terapeutisk mål i WDLPS/DDLPS.

Beskrivelse av prosjektet Prosjektet knytter 4 team til et langvarig samarbeid: 3 team fra Nice (Nice University Hospital/IRCAN, Nice University Hospital, Comprehensive Cancer Centre Centre Antoine Lacassagne og ett team fra Bordeaux (Comprehensive Cancer Centre Institut Bergonié). Disse 4 teamene er eksperter på klinikker, patologi og molekylær genetikk av sarkomer samt i biostatistikk.

1. Ekspresjonsstudier om rollen til syndecan-1 (SDC1)/FGFR-veien i WDLPS/DDLPS tumorigenese

   De siste studiene gir originale resultater som kan ha en direkte anvendelse i behandlinger av liposarkomer. De antyder at SDC1 -en effektor av FGF/FGFR-veien - kan være involvert i DDLPS-svulstdannelse. Personalet vil analysere:

   • Mønsteret for uttrykk og lokalisering av syndekaner, FGF-er og FGFR-er i WDLPS / DDLPS både i en stor samling av 249 primære svulster og i vårt interne panel av høykvalitets og validerte humane WDLPS / DDLPS-cellelinjer.
   • Den prognostiske verdien av SDC1, FGF2 og FGF18 uttrykk ved korrelasjon til pasientens kliniske utfall

2. Funksjonelle studier av rollen til SDC1/FGFR-veien i WDLPS/DDLPS-svulstdannelse. Vi vil analysere:

   • Effektene av å modulere SDC1, FGFR-ekspresjon i WDLPS- og DDLPS-celler på celleproliferasjon, cellesyklus, apoptose og på deres evne til å differensiere i adipocytter.
   • Følsomheten til WDLPS- og DDLPS-celler for FGFR-hemmeren JNJ-427556493 som enkeltmiddel eller i kombinasjon med andre antagonister.
   • Mekanismene for følsomhet og resistens mot JNJ-427556493 ved fosfoproteomisk analyse av WDLPS- og DDLPS-celler før og etter JNJ-427556493-behandling.
   • Involveringen av SDC1 i dedifferensieringsprosessen av liposarkom. Forventede resultater personalet forventer å demonstrere relevansen av SDC1/FGFR-banen i liposarkomer. Vi forventer også å koble legemiddelaktivitet til genomikk- og proteomikkdata. Dette vil tillate karakterisering av aktiviteten til FGFR-hemmere og identifisering av kraftige prekliniske biomarkører for legemiddelaktivitet og mekanismer for resistens i DDLPS. Tilgjengeligheten av xenograft-modeller vil tillate oss å validere våre in vitro-funn i in vivo-settingen med det endelige målet å forbedre pasientbehandlingen.

Tilgjengeligheten av en enhet for tidlig klinisk utprøving i Institut Bergonié, administrert av A. Italiano, vil gi umiddelbar mulighet til å overføre våre data til behandling av pasienter med metastatisk liposarkom.