FGF/FGFR-signalvejen: (FILIPO)

Liposarkomer er den mest almindelige type bløddelssarkomer (STS). Blandt liposarkomer er veldifferentieret liposarkom (WDLPS)/dedifferentieret liposarkom (DDLPS) de hyppigste typer. WDLPS består hovedsageligt af modent fedt, hvorimod DDLPS indeholder både en WDLPS-komponent og en ikke-lipomatøs sarkomkomponent, for det meste af høj kvalitet. Mere end 50 % af DDLPS vil tilbagefalde lokalt. En betydelig del af patienterne vil forblive med en ikke-operabel sygdom, der vil metastasere i 20 % af tilfældene. Standard kemoterapi er dårligt effektiv, og alternative muligheder er indtil videre begrænsede. Identifikation af nye terapeutiske mål er presserende og obligatorisk. de seneste foreløbige resultater samt data fra litteraturen førte os til at antage, at FGF (Fibroblast Growth Factor)/FGFR-vejen er involveret i liposarcomagenese og derfor kan være et nyt relevant terapeutisk mål i WDLPS/DDLPS.

Beskrivelse af projektet Projektet knytter 4 teams til et langvarigt samarbejde: 3 teams fra Nice (Nice University Hospital/IRCAN, Nice University Hospital, Comprehensive Cancer Center Center Antoine Lacassagne og et team fra Bordeaux (Comprehensive Cancer Center Institut Bergonié). Disse 4 teams er eksperter i klinikker, patologi og molekylær genetik af sarkomer samt i biostatistik.

1. Ekspressionsundersøgelser af rollen af ​​syndecan-1 (SDC1)/FGFR-vejen i WDLPS/DDLPS tumorigenese

   De seneste undersøgelser giver originale resultater, der kan have en direkte anvendelse i behandlinger af liposarkomer. De foreslår, at SDC1 -en effektor af FGF/FGFR-vejen - kan være involveret i DDLPS-tumorogenese. Personalet vil analysere:

   • Mønstret for ekspression og lokalisering af syndecaner, FGF'er og FGFR'er i WDLPS/DDLPS både i en stor samling af 249 primære tumorer og i vores interne panel af højkvalitets og validerede humane WDLPS/DDLPS-cellelinjer.
   • Den prognostiske værdi af SDC1-, FGF2- og FGF18-ekspression ved korrelation til patientens kliniske resultater

2. Funktionelle undersøgelser af rollen af ​​SDC1/FGFR-vejen i WDLPS/DDLPS-tumorogenese. Vi vil analysere:

   • Virkningerne af modulering af SDC1, FGFR-ekspression i WDLPS- og DDLPS-celler på celleproliferation, cellecyklus, apoptose og på deres evne til at differentiere i adipocytter.
   • WDLPS- og DDLPS-cellers følsomhed over for FGFR-hæmmeren JNJ-427556493 som et enkelt middel eller i kombination med andre antagonister.
   • Mekanismerne for følsomhed og resistens over for JNJ-427556493 ved phosphoproteomisk analyse af WDLPS- og DDLPS-celler før og efter JNJ-427556493-behandling.
   • Inddragelsen af ​​SDC1 i dedifferentieringsprocessen af ​​liposarkom. Forventede resultater personale forventer at demonstrere relevansen af ​​SDC1/FGFR-vejen i liposarkomer. Vi forventer også at koble lægemiddelaktivitet til genomik og proteomikdata. Dette vil muliggøre karakterisering af aktiviteten af ​​FGFR-hæmmere og identifikation af kraftfulde prækliniske biomarkører for lægemiddelaktivitet og mekanismer for resistens i DDLPS. Tilgængeligheden af ​​xenograft-modeller vil give os mulighed for at validere vores in vitro-fund i in vivo-miljøet med det ultimative mål at forbedre patientbehandlingen.

Tilgængeligheden af ​​en tidlig klinisk afprøvningsenhed i Institut Bergonié, ledet af A. Italiano, vil give den umiddelbare mulighed for at overføre vores data til behandling af metastaserende liposarkompatienter.