Сигнальный путь FGF/FGFR: (FILIPO)

Липосаркомы являются наиболее распространенным типом сарком мягких тканей (СМТ). Среди липосарком наиболее частыми являются высокодифференцированная липосаркома (WDLPS)/дедифференцированная липосаркома (DDLPS). WDLPS состоят в основном из зрелого жира, тогда как DDLPS содержат как компонент WDLPS, так и компонент нелипоматозной саркомы, в основном высокой степени злокачественности. Более 50% DDLPS будут рецидивировать локально. Значительная часть пациентов останется с нерезектабельным заболеванием, которое будет метастазировать в 20% случаев. Стандартная химиотерапия малоэффективна, а альтернативные варианты пока ограничены. Определение новых терапевтических мишеней является срочным и обязательным. недавние предварительные результаты, а также данные из литературы привели нас к гипотезе о том, что путь FGF (фактор роста фибробластов)/FGFR участвует в липосаркомагенезе и, следовательно, может быть новой соответствующей терапевтической мишенью при WDLPS/DDLPS.

Описание проекта Проект объединяет 4 команды с давним сотрудничеством: 3 команды из Ниццы (Университетская больница Ниццы/IRCAN, Университетская больница Ниццы, Комплексный онкологический центр Антуан Лакассань и одна команда из Бордо (Комплексный онкологический центр Institut Bergonié). Эти 4 команды являются экспертами в области клиники, патологии и молекулярной генетики сарком, а также биостатистики.

1. Исследования экспрессии роли синдекана-1 (SDC1)/FGFR в онкогенезе WDLPS/DDLPS

   Недавние исследования дают оригинальные результаты, которые могут иметь прямое применение при лечении липосарком. Они предполагают, что SDC1 — эффектор пути FGF/FGFR — может быть вовлечен в онкогенез DDLPS. Сотрудники проанализируют:

   • Характер экспрессии и локализации синдеканов, FGF и FGFR в WDLPS/DDLPS как в большой коллекции из 249 первичных опухолей, так и в нашей собственной панели высококачественных и проверенных клеточных линий WDLPS/DDLPS человека.
   • Прогностическое значение экспрессии SDC1, FGF2 и FGF18 по корреляции с клиническими исходами пациентов

2. Функциональные исследования роли пути SDC1/FGFR в онкогенезе WDLPS/DDLPS. Мы проанализируем:

   • Эффекты модуляции экспрессии SDC1, FGFR в клетках WDLPS и DDLPS на пролиферацию клеток, клеточный цикл, апоптоз и на их способность дифференцироваться в адипоцитах.
   • Чувствительность клеток WDLPS и DDLPS к ингибитору FGFR JNJ-427556493 в качестве монотерапии или в комбинации с другими антагонистами.
   • Механизмы чувствительности и устойчивости к JNJ-427556493 с помощью фосфопротеомного анализа клеток WDLPS и DDLPS до и после лечения JNJ-427556493.
   • Участие SDC1 в процессе дедифференцировки липосаркомы. Ожидаемые результаты Специалисты рассчитывают продемонстрировать значимость пути SDC1/FGFR при липосаркомах. Мы также ожидаем связать активность лекарств с данными геномики и протеомики. Это позволит охарактеризовать активность ингибиторов FGFR и идентифицировать мощные доклинические биомаркеры лекарственной активности и механизмов резистентности при DDLPS. Доступность моделей ксенотрансплантатов позволит нам подтвердить наши результаты in vitro в условиях in vivo с конечной целью улучшить ведение пациентов.

Наличие подразделения ранних клинических испытаний в Институте Бергони, которым руководит А. Итальяно, даст немедленную возможность передать наши данные для лечения пациентов с метастатической липосаркомой.