Ścieżka sygnalizacyjna FGF/FGFR: (FILIPO)

Tłuszczakomięsaki są najczęstszym rodzajem mięsaków tkanek miękkich (MTM). Wśród tłuszczakomięsaków najczęstszymi typami są dobrze zróżnicowany tłuszczakomięsak (WDLPS)/odróżnicowany tłuszczakomięsak (DDLPS). WDLPS składają się głównie z dojrzałego tłuszczu, podczas gdy DDLPS zawierają zarówno składnik WDLPS, jak i składnik mięsaka innego niż tłuszczaki, głównie o wysokim stopniu złośliwości. Ponad 50% DDLPS powróci lokalnie. Znaczna część pacjentów pozostanie z chorobą nieoperacyjną, która da przerzuty w 20% przypadków. Standardowa chemioterapia jest mało skuteczna, a możliwości alternatywne są jak dotąd ograniczone. Identyfikacja nowych celów terapeutycznych jest pilna i obowiązkowa. ostatnie wstępne wyniki, jak również dane z literatury, doprowadziły nas do postawienia hipotezy, że szlak FGF (czynnik wzrostu fibroblastów)/FGFR bierze udział w liposarcomagenezie i dlatego może być nowym istotnym celem terapeutycznym w WDLPS/DDLPS.

Opis projektu W projekcie uczestniczą 4 zespoły, które od dawna współpracują: 3 zespoły z Nicei (Szpital Uniwersytecki w Nicei/IRCAN, Szpital Uniwersytecki w Nicei, Kompleksowe Centrum Onkologii Antoine Lacassagne i jeden zespół z Bordeaux (Kompleksowe Centrum Onkologii Institut Bergonié). Te 4 zespoły są ekspertami w dziedzinie klinik, patologii i genetyki molekularnej mięsaków, a także biostatystyki.

1. Badania ekspresji nad rolą szlaku syndekan-1 (SDC1)/FGFR w nowotworzeniu WDLPS/DDLPS

   Ostatnie badania dostarczają oryginalnych wyników, które mogą mieć bezpośrednie zastosowanie w leczeniu tłuszczakomięsaków. Sugerują, że SDC1 – efektor szlaku FGF/FGFR – może być zaangażowany w powstawanie nowotworów DDLPS. Personel przeanalizuje:

   • Wzorzec ekspresji i lokalizacji syndekanów, FGF i FGFR w WDLPS/DDLPS zarówno w dużym zbiorze 249 guzów pierwotnych, jak iw naszym wewnętrznym panelu wysokiej jakości i zwalidowanych ludzkich linii komórkowych WDLPS/DDLPS.
   • Wartość prognostyczna ekspresji SDC1, FGF2 i FGF18 w korelacji z wynikami klinicznymi pacjenta

2. Badania funkcjonalne nad rolą szlaku SDC1/FGFR w nowotworzeniu WDLPS/DDLPS. przeanalizujemy:

   • Wpływ modulowania ekspresji SDC1, FGFR w komórkach WDLPS i DDLPS na proliferację komórek, cykl komórkowy, apoptozę i ich zdolność do różnicowania się w adipocytach.
   • Wrażliwość komórek WDLPS i DDLPS na inhibitor FGFR JNJ-427556493 jako pojedynczy czynnik lub w połączeniu z innymi antagonistami.
   • Mechanizmy wrażliwości i oporności na JNJ-427556493 na podstawie analizy fosfoproteomicznej komórek WDLPS i DDLPS przed i po leczeniu JNJ-427556493.
   • Udział SDC1 w procesie odróżnicowania tłuszczakomięsaka. Oczekiwane wyniki, których pracownicy spodziewają się wykazać znaczenie szlaku SDC1/FGFR w tłuszczakomięsakach. Oczekujemy również powiązania aktywności leku z danymi genomicznymi i proteomicznymi. Pozwoli to na scharakteryzowanie działania inhibitorów FGFR oraz identyfikację silnych przedklinicznych biomarkerów aktywności leków i mechanizmów oporności w DDLPS. Dostępność modeli ksenoprzeszczepów pozwoli nam zweryfikować nasze odkrycia in vitro w warunkach in vivo, a ostatecznym celem będzie poprawa zarządzania pacjentami.

Dostępność jednostki wczesnych badań klinicznych w Institut Bergonié, kierowanej przez A. Italiano, da natychmiastową możliwość przeniesienia naszych danych do leczenia pacjentów z tłuszczakomięsakiem z przerzutami.