Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie účinků metforminu proti stárnutí a proautofágii u dospělých s prediabetem

Medicína proti stárnutí je rychle se rozvíjející obor. Hromadění důkazů naznačuje, že buněčný proces autofagie je primárním mechanismem normálního stárnutí a nemocí s ním spojených. Autofagie je proces „buněčné recyklace“ a je známo, že ovlivňuje spektrum zdravotních a chorobných stavů spojených se stárnutím, včetně zánětlivých poruch, metabolického syndromu, cukrovky 2. typu, kardiovaskulárních onemocnění, rakoviny a neurodegenerace. Dynamika autofagie je řízena geny souvisejícími s autofagií a jedním z centrálních regulátorů metabolismu AMPK (cíl metforminu). Autofagie také ovlivňuje kmenové buňky a buněčné stárnutí. Když selže proces autofagie, výsledkem je stav chronického zánětu a degenerace v mnoha orgánových systémech.

Četné studie dokumentovaly metabolické výhody, které přináší látka snižující hladinu glukózy metformin. Na zvířecích modelech se ukázalo, že metformin prodlužuje jak délku života, tak délku zdraví, a v současné době probíhá klinická studie (NCT02432287), která má určit, zda se tento účinek projeví i u lidí, s dalším zkoumáním toho, jak lék mění transkriptom dospělého člověka. Studie in vitro prokazují schopnost metforminu zmírňovat záněty související se stárnutím a nemocemi, oxidační poškození a sníženou autofagii. Kromě toho existují četné kohortové, případové a metaanalytické studie potvrzující snížení metforminu v úmrtí souvisejících s rakovinou prostřednictvím hypotetické aktivity v relevantním mTOR, receptoru lidského epidermálního růstového faktoru 2 (HER2), mikroribozomální nukleové kyselině (miRNA) a dráhy a procesy transkripčního růstového faktoru alfa (TGF-alfa). Národní institut zdraví (NIH) jako takový vydal oznámení o příležitosti financování (FOA) pro rodiče PA-17-073 (https://grants.nih.gov/grants/guide/pa-files/PA-17- 073.html) k vyžádání dalších klinických studií, které zhodnotí účinky metforminu na stárnutí a stavy související s věkem.

Dlouhodobým cílem této studie je vyvinout studii fáze III v reakci na tuto FOA s použitím leukocytů LC3, skóre transkripčního faktoru EB (TFEB), celkové methylace DNA a galektinu-3, aby se změřila velikost účinků metforminu na autofagii a buněčnou senescenci. jako proxy pro stárnutí u dospělých s prediabetem. Tato studie poskytne předběžná data pro takový návrh a zaplní mezeru ve znalostech ohledně použití ověřených biomarkerů v této oblasti. Významně také přispěje do anti-agingové literatury. Primárním cílem tohoto návrhu je ověřit experimentální design související s autofagií pomocí leukocytů LC3 jako markeru autofagie a buněčného stárnutí u lidí.

Cíl: Prokázat, že léčba metforminem zvýší buněčnou autofagii jako inverzní korelát stárnutí, měřeno zvýšením skóre LC3.

Hypotéza 1: Kromě příznivých účinků na glykémii, tělesnou hmotnost a složení těla má terapie metforminem příznivé účinky na náhradní míry autofagie a stárnutí.

Primární výsledek: Zvýšené hladiny LC3.

BUDOUCÍ SMĚRY Potvrzení zlepšení markerů autofagie v důsledku léčby metforminem odůvodní předložení grantových návrhů na definitivnější klinické studie zkoumající účinek metforminu na skutečné klinické výsledky (na rozdíl od náhradních opatření) při hledání potenciálních potravin a léčiv Administrativní (FDA) indikace metforminu jako terapie proti stárnutí.