Podwójnie ślepa, kontrolowana placebo próba przeciwstarzeniowego, sprzyjającego autofagii działania metforminy u dorosłych ze stanem przedcukrzycowym

Medycyna przeciwstarzeniowa to rozwijająca się dziedzina. Zgromadzone dowody implikują komórkowy proces autofagii jako główny mechanizm normalnego starzenia się i związanych z nim chorób. Autofagia jest procesem „recyklingu komórkowego” i wiadomo, że wpływa na spektrum stanów zdrowotnych i chorobowych związanych ze starzeniem, w tym na zaburzenia zapalne, zespół metaboliczny, cukrzycę typu 2, choroby układu krążenia, raka i neurodegenerację. Dynamika autofagii jest kontrolowana przez geny związane z autofagią oraz przez jeden z centralnych regulatorów metabolizmu, AMPK (cel metforminy). Autofagia wpływa również na komórki macierzyste i starzenie się komórek. Kiedy proces autofagii zawodzi, efektem jest stan przewlekłego stanu zapalnego i zwyrodnienia w wielu układach narządów.

Liczne badania udokumentowały korzyści metaboliczne wynikające z metforminy, środka obniżającego poziom glukozy. W modelach zwierzęcych wykazano, że metformina wydłuża zarówno długość życia, jak i zdrowie, a obecnie trwa badanie kliniczne (NCT02432287) w celu ustalenia, czy efekt ten przekłada się na ludzi, z dodatkowym badaniem, w jaki sposób lek zmienia transkryptom dorosłego człowieka. Badania in vitro wykazują zdolność metforminy do łagodzenia stanów zapalnych związanych ze starzeniem i chorobami, uszkodzeń oksydacyjnych i zmniejszonej autofagii. Ponadto istnieją liczne badania kohortowe, kontrolne i metaanalizy potwierdzające zmniejszenie śmiertelności związanej z rakiem przez metforminę poprzez hipotetyczną aktywność w odpowiednim mTOR, receptorze ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2), mikrorybosomalnym kwasie nukleinowym (miRNA) i szlaki i procesy transkrypcyjnego czynnika wzrostu alfa (TGF-alfa). W związku z tym National Institutes of Health (NIH) wydało ogłoszenie dla rodziców PA-17-073 o możliwości finansowania (ang. Funding Opportunity Announcement, FOA) (https://grants.nih.gov/grants/guide/pa-files/PA-17- 073.html), aby uzyskać dodatkowe badania kliniczne, które ocenią wpływ metforminy na starzenie się i choroby związane z wiekiem.

Długoterminowym celem tego badania jest opracowanie badania fazy III w odpowiedzi na to FOA przy użyciu leukocytów LC3, wyników czynnika transkrypcyjnego EB (TFEB), całkowitej metylacji DNA i galektyny-3, aby ocenić wielkość wpływu metforminy na autofagię i starzenie się komórek jako wskaźniki starzenia się u dorosłych ze stanem przedcukrzycowym. Badanie to dostarczy wstępnych danych do takiej propozycji i wypełni lukę w wiedzy na temat wykorzystania zwalidowanych biomarkerów w tej dziedzinie. Wniesie również znaczący wkład w literaturę przeciwstarzeniową. Głównym celem tej propozycji jest walidacja eksperymentalnego projektu związanego z autofagią przy użyciu leukocytów LC3 jako markera autofagii i starzenia się komórek u ludzi.

Cel: Wykazanie, że terapia metforminą zwiększy autofagię komórkową jako odwrotną korelację starzenia, mierzoną wzrostem wyników LC3.

Hipoteza 1: Oprócz korzystnego wpływu na glikemię, masę ciała i skład ciała, terapia metforminą wywiera korzystny wpływ na zastępcze pomiary autofagii i starzenia.

Główny wynik: Podwyższony poziom LC3.

KIERUNKI NA PRZYSZŁOŚĆ Potwierdzenie poprawy wskaźników autofagii wynikającej z leczenia metforminą będzie uzasadniać składanie wniosków o dotacje na bardziej definitywne badania kliniczne badające wpływ metforminy na rzeczywiste wyniki kliniczne (w przeciwieństwie do pomiarów zastępczych) w dążeniu do potencjalnej żywności i leków Wskazania administracyjne (FDA) dla metforminy jako terapii przeciwstarzeniowej.