Un ensayo doble ciego controlado con placebo de los efectos antienvejecimiento y proautofagia de la metformina en adultos con prediabetes

La medicina antienvejecimiento es un campo floreciente. La evidencia acumulada implica el proceso celular de la autofagia como un mecanismo primario del envejecimiento normal y las enfermedades asociadas con él. La autofagia es un proceso de "reciclaje celular" y se sabe que afecta un espectro de estados de salud y enfermedades asociados con el envejecimiento, incluidos los trastornos inflamatorios, el síndrome metabólico, la diabetes tipo 2, las enfermedades cardiovasculares, el cáncer y la neurodegeneración. La dinámica de la autofagia está controlada por genes relacionados con la autofagia y por uno de los reguladores centrales del metabolismo, AMPK (el objetivo de la metformina). La autofagia también afecta a las células madre y la senescencia celular. Cuando falla el proceso de autofagia, el resultado es un estado de inflamación crónica y degeneración en muchos sistemas de órganos.

Numerosos estudios han documentado los beneficios metabólicos conferidos por el agente reductor de glucosa metformina. En modelos animales, se ha demostrado que la metformina aumenta tanto la vida útil como la salud, y actualmente se está realizando un ensayo clínico (NCT02432287) para determinar si este efecto se traduce en humanos, con una investigación adicional sobre cómo el medicamento altera el transcriptoma humano adulto. Los estudios in vitro demuestran la capacidad de la metformina para mitigar la inflamación relacionada con el envejecimiento y las enfermedades, el daño oxidativo y la disminución de la autofagia. Además, existen numerosos estudios de cohortes, de casos y controles y metanálisis que confirman la reducción de la metformina en la muerte relacionada con el cáncer a través de la actividad hipotética en el mTOR relevante, el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), el ácido nucleico microribosomal (miRNA) y vías y procesos del factor de crecimiento de transcripción alfa (TGF-alfa). Como tal, los Institutos Nacionales de Salud (NIH) han emitido un anuncio para padres PA-17-073 de Anuncio de Oportunidad de Financiamiento (FOA) (https://grants.nih.gov/grants/guide/pa-files/PA-17- 073.html) para solicitar estudios clínicos adicionales que evalúen los efectos de la metformina sobre el envejecimiento y las condiciones relacionadas con la edad.

El objetivo a largo plazo de este estudio es desarrollar un estudio de Fase III en respuesta a este FOA utilizando leucocitos LC3, puntajes del factor de transcripción EB (TFEB), metilación total del ADN y galectina-3 para medir la magnitud de los efectos de la metformina en la autofagia y la senescencia celular. como indicadores de envejecimiento en adultos con prediabetes. Este estudio proporcionará datos preliminares para tal propuesta y llenará un vacío de conocimiento sobre el uso de biomarcadores validados en este campo. También contribuirá significativamente a la literatura anti-envejecimiento. El objetivo principal de esta propuesta es validar el diseño experimental relacionado con la autofagia mediante el uso de leucocitos LC3 como marcador de autofagia y senescencia celular en humanos.

Objetivo: Demostrar que la terapia con metformina aumentará la autofagia celular como un correlato inverso del envejecimiento medido por aumentos en las puntuaciones LC3.

Hipótesis 1: además de los efectos beneficiosos sobre la glucemia, el peso corporal y la composición corporal, la terapia con metformina ejerce efectos beneficiosos sobre las medidas sustitutas de la autofagia y el envejecimiento.

Resultado primario: aumento de los niveles de LC3.

DIRECCIONES FUTURAS La confirmación de la mejora en los marcadores de autofagia como resultado del tratamiento con metformina justificará la presentación de propuestas de subvención para ensayos clínicos más definitivos que examinen el efecto de la metformina en los resultados clínicos reales (a diferencia de las medidas sustitutas) en la búsqueda de un alimento y medicamento potencial. Administración (FDA) indicación de metformina como terapia antienvejecimiento.