En dubbelblind, placebokontrollerad studie av anti-aging, pro-autofagi effekter av metformin hos vuxna med prediabetes

Anti-aging medicin är ett växande område. Ackumulerande bevis implicerar den cellulära processen av autofagi som en primär mekanism för normalt åldrande och de sjukdomar som är förknippade med det. Autofagi är en process av "cellulär återvinning" och är känd för att påverka ett spektrum av hälso- och sjukdomstillstånd associerade med åldrande, inklusive inflammatoriska störningar, metabolt syndrom, typ 2-diabetes, hjärt-kärlsjukdomar, cancer och neurodegeneration. Autofagins dynamik styrs av autofagirelaterade gener och av en av de centrala regulatorerna av metabolism, AMPK (målet för metformin). Autofagi påverkar också stamceller och cellulär senescens. När processen av autofagi misslyckas, är resultatet ett tillstånd av kronisk inflammation och degeneration i många organsystem.

Flera studier har dokumenterat de metaboliska fördelarna som det glukossänkande medlet metformin ger. I djurmodeller har metformin visat sig öka både livslängden och hälsolängden, och en klinisk prövning (NCT02432287) pågår för närvarande för att fastställa om denna effekt översätts till människor, med ytterligare undersökning av hur medicinen förändrar transkriptomet hos vuxna människor. In vitro-studier visar metformins förmåga att lindra åldrande och sjukdomsrelaterad inflammation, oxidativ skada och minskad autofagi. Dessutom finns det ett flertal kohort-, fall-kontroll- och metaanalysstudier som bekräftar metformins minskning av cancerrelaterad död via hypoteserad aktivitet i relevant mTOR, human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 (HER2), mikro-ribosomal nukleinsyra (miRNA) och transkriptionstillväxtfaktor alfa (TGF-alfa) vägar och processer. Som sådan har National Institutes of Health (NIH) utfärdat ett FOA-meddelande PA-17-073 (https://grants.nih.gov/grants/guide/pa-files/PA-17-) 073.html) för att begära ytterligare kliniska studier som kommer att utvärdera metformins effekter på åldrande och åldersrelaterade tillstånd.

Det långsiktiga målet med denna studie är att utveckla en fas III-studie som svar på denna FOA med hjälp av leukocyt LC3, transkriptionsfaktor EB (TFEB) poäng, total DNA-metylering och galectin-3 för att mäta omfattningen av metformins effekter på autofagi och cellulär senescens som proxy för åldrande hos vuxna med prediabetes. Denna studie kommer att ge preliminära data för ett sådant förslag, och det kommer att fylla en kunskapslucka om användningen av validerade biomarkörer på denna arena. Det kommer också att bidra väsentligt till anti-aging-litteraturen. Det primära syftet med detta förslag är att validera den autofagirelaterade experimentella designen genom att använda leukocyt LC3 som en markör för autofagi och cellulär senescens hos människor.

Syfte: Visa att metforminbehandling kommer att öka cellulär autofagi som ett omvänt samband av åldrande mätt genom ökningar av LC3-poäng.

Hypotes 1: Förutom gynnsamma effekter på glykemi, kroppsvikt och kroppssammansättning, utövar metforminterapi gynnsamma effekter på surrogatmått på autofagi och åldrande.

Primärt resultat: Ökade nivåer av LC3.

FRAMTIDA ANVISNINGAR Bekräftelse av förbättring av markörer för autofagi till följd av behandling med metformin kommer att motivera inlämnande av bidragsförslag för mer definitiva kliniska prövningar som undersöker effekten av metformin på faktiska kliniska resultat (i motsats till surrogatåtgärder) i jakten på ett potentiellt livsmedel och läkemedel Administration (FDA) indikation för metformin som en anti-aging terapi.