Et dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg med anti-aging, pro-autofagiske virkninger af metformin hos voksne med prædiabetes

Anti-aldringsmedicin er et spirende felt. Akkumulerende beviser implicerer den cellulære proces af autofagi som en primær mekanisme for normal aldring og de sygdomme, der er forbundet med det. Autofagi er en proces med "cellulær genbrug" og er kendt for at påvirke et spektrum af sundheds- og sygdomstilstande forbundet med aldring, herunder inflammatoriske lidelser, metabolisk syndrom, type 2-diabetes, hjerte-kar-sygdomme, cancer og neurodegeneration. Dynamikken i autofagi styres af autofagi-relaterede gener og af en af ​​de centrale regulatorer af metabolisme, AMPK (målet for metformin). Autofagi påvirker også stamceller og cellulær alderdom. Når processen med autofagi mislykkes, er resultatet en tilstand af kronisk inflammation og degeneration i mange organsystemer.

Talrige undersøgelser har dokumenteret de metaboliske fordele, som det glukosesænkende middel metformin giver. I dyremodeller har metformin vist sig at øge både levetid og helbred, og et klinisk forsøg (NCT02432287) er i øjeblikket i gang for at afgøre, om denne effekt oversættes til mennesker, med yderligere undersøgelse af, hvordan medicinen ændrer det voksne menneskelige transkriptom. In vitro undersøgelser viser metformins evne til at afbøde aldring- og sygdomsrelateret inflammation, oxidativ skade og nedsat autofagi. Derudover er der adskillige kohorte-, case-kontrol- og metaanalysestudier, der bekræfter metformins reduktion i kræftrelateret død via hypoteseaktivitet i den relevante mTOR, human epidermal vækstfaktor receptor 2 (HER2), mikro-ribosomal nukleinsyre (miRNA) og transkriptionsvækstfaktor alfa (TGF-alfa) veje og processer. Som sådan har National Institutes of Health (NIH) udsendt en meddelelse om finansieringsmuligheder (FOA) forælder PA-17-073 (https://grants.nih.gov/grants/guide/pa-files/PA-17- 073.html) for at anmode om yderligere kliniske undersøgelser, der vil evaluere metformins virkninger på aldring og aldersrelaterede tilstande.

Det langsigtede mål med denne undersøgelse er at udvikle et fase III-studie som svar på denne FOA ved hjælp af leukocyt LC3, transkriptionsfaktor EB (TFEB) score, total DNA-methylering og galectin-3 for at måle omfanget af metformins virkninger på autofagi og cellulær senescens som proxyer for aldring hos voksne med prædiabetes. Denne undersøgelse vil give foreløbige data til et sådant forslag, og det vil udfylde et videnshul vedrørende brugen af ​​validerede biomarkører på denne arena. Det vil også bidrage væsentligt til anti-aldringslitteraturen. Det primære formål med dette forslag er at validere det autofagi-relaterede eksperimentelle design ved at bruge leukocyt LC3 som en markør for autofagi og cellulær senescens hos mennesker.

Formål: Demonstrere, at metforminbehandling vil øge cellulær autofagi som en omvendt korrelat af aldring målt ved stigninger i LC3-score.

Hypotese 1: Ud over gavnlige effekter på glykæmi, kropsvægt og kropssammensætning udøver metforminterapi gavnlige effekter på surrogatmålinger af autofagi og aldring.

Primært resultat: Forhøjede niveauer af LC3.

FREMTIDIGE ANVISNINGER Bekræftelse af forbedring af markører for autofagi som følge af behandling med metformin vil retfærdiggøre indsendelse af bevillingsforslag til mere definitive kliniske forsøg, der undersøger effekten af ​​metformin på faktiske kliniske resultater (i modsætning til surrogatforanstaltninger) i jagten på en potentiel fødevare og et lægemiddel. Administration (FDA) indikation for metformin som anti-aldringsterapi.